eng
Выпуск #1/2024
П. А. Николайчук
Совместное определение парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты методом многоволновой УФ-спектрометрии
Совместное определение парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты методом многоволновой УФ-спектрометрии
Просмотры: 671
10.22184/2227-572X.2024.14.1.46.56
Предложен метод совместного определения парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты в смывных водах с промышленного оборудования с использованием многоволновой УФ-спектрометрии с обработкой спектров классическим методом наименьших квадратов. Спектры записываются в интервале длин волн от 200 до 300 нм в водном растворе без предварительного регулирования рН, вычисление концентраций компонентов смеси производится методами линейной алгебры. Метод позволяет совместно определять парацетамол, кофеин и ацетилсалициловую кислоту в растворах в интервале концентраций 2–10 мг/л, не требует длительной пробоподготовки и сложного аналитического оборудования и подходит для повседневного совместного определения трех компонентов в смывных водах с промышленного оборудования.
Предложен метод совместного определения парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты в смывных водах с промышленного оборудования с использованием многоволновой УФ-спектрометрии с обработкой спектров классическим методом наименьших квадратов. Спектры записываются в интервале длин волн от 200 до 300 нм в водном растворе без предварительного регулирования рН, вычисление концентраций компонентов смеси производится методами линейной алгебры. Метод позволяет совместно определять парацетамол, кофеин и ацетилсалициловую кислоту в растворах в интервале концентраций 2–10 мг/л, не требует длительной пробоподготовки и сложного аналитического оборудования и подходит для повседневного совместного определения трех компонентов в смывных водах с промышленного оборудования.
Теги: acetaminophen acetylsalicylic acid aqueous solution caffeine industrial equipment cleaning rinse waters least squares method multiwavelength spectrometric determination ацетилсалициловая кислота водный раствор кофеин метод наименьших квадратов многоволновое спектрофотометрическое определение парацетамол смывные воды с промышленного оборудования
Совместное определение парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты методом многоволновой УФ-спектрометрии
П. А. Николайчук
Предложен метод совместного определения парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты в смывных водах с промышленного оборудования с использованием многоволновой УФ-спектрометрии с обработкой спектров классическим методом наименьших квадратов. Спектры записываются в интервале длин волн от 200 до 300 нм в водном растворе без предварительного регулирования рН, вычисление концентраций компонентов смеси производится методами линейной алгебры. Метод позволяет совместно определять парацетамол, кофеин и ацетилсалициловую кислоту в растворах в интервале концентраций 2–10 мг/л, не требует длительной пробоподготовки и сложного аналитического оборудования и подходит для повседневного совместного определения трех компонентов в смывных водах с промышленного оборудования.
Ключевые слова: парацетамол, кофеин, ацетилсалициловая кислота, водный раствор, многоволновое спектрофотометрическое определение, метод наименьших квадратов, смывные воды с промышленного оборудования
Введение
Очистка фармацевтического промышленного оборудования и определение остаточного содержания производимых продуктов на уровне ppm на его поверхности и в смывных водах является неотъемлемой частью фармацевтического производства [1]. Предельные количества активных фармацевтических ингредиентов, их возможных продуктов разложения и используемых чистящих средств на поверхности оборудования и в смывах с него определяются величинами допустимой ежедневной экспозиции [2]. Хотя ее значение зависит от множества факторов [3] и может сильно различаться даже на разных производственных линиях одного предприятия, для большинства лекарственных препаратов, крупнотоннажно производимых на территории РФ, их допустимые остаточные содержания на поверхности оборудования находятся на уровне ppm. Кроме того, в последнее время все большее опасение вызывает загрязнение природных вод субстанциями, попадающими в окружающую среду из смывных вод фармацевтических производств [4]. Поэтому весьма актуальна задача определения остаточного содержания лекарственных средств в промышленных стоках на уровне ppm.
Комбинированные препараты, содержащие парацетамол, кофеин и ацетилсалициловую кислоту, широко используются во всем мире в качестве анальгетиков, противовоспалительных средств и лекарств от головной боли [5–7]. При этом и парацетамол [8], и кофеин [9], и ацетилсалициловая кислота [10] являются потенциально опасными загрязнителями природных вод. Существует огромное количество методов совместного определения этих компонентов, с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии [11], твердофазной молекулярной флуоресценции [12], капиллярного электрофореза [13], инфракрасной спектрометрии [14], вольтамперометрии [15], тонкослойной хроматографии [16] и ультрафиолетовой спектрометрии [1, 17–25].
Для повседневного мониторинга метод определения должен быть по возможности экспрессным и простым. Этим критериям соответствует УФ-спектрометрия, которая и является предпочтительной. Спектры парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты частично перекрываются (рис. 1), что несколько осложняет совместное определение трех компонентов только по интенсивности максимумов [1].
Разработано много методик на основе многоволновой спектрометрии и метода наименьших квадратов [17–25]. Однако, они предназначены для определения содержания компонентов в фармацевтических препаратах, где в качестве растворителей используются метанол [20, 23], этанол [1, 17–19, 21], буферные растворы [17] или кислоты [1, 20, 22, 24, 25], что делает их непригодными для анализа смывных вод. Поэтому цель настоящей работы состояла в разработке УФ-спектрометрического метода совместного определения парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты непосредственно в смывных водах с промышленного оборудования без использования органических растворителей и контроля рН раствора.
Суть метода совместного определения нескольких соединений методом многоволновой УФ-спектрометрии состоит в следующем [26]. Если записать УФ-спектр поглощения смеси i-го числа соединений в некотором интервале длин волн, то для каждой из j длин волн в соответствии с основным законом светопоглощения будет выполняться равенство:
(1)
в котором Aj – абсорбируемость смеси при длине волны j; εij – коэффициент погашения соединения i для излучения длины волны j; l – длина светового пути; ci – концентрация вещества i в растворе. Если оптическую длину пути считать постоянной и принять равной единице, то выражение основного закона светопоглощения (1) можно переписать в матричном виде:
A = E · C,
в котором A – вектор абсорбируемостей смеси (размер вектора j × 1); E – матрица коэффициентов погашения (размер матрицы j × i); C – вектор концентраций (размер вектора i × 1). В линейной алгебре операции деления матриц нет, однако существует понятие обратных матриц, таких, что произведение исходной матрицы на обратную ей представляет собой единичную матрицу I. Интуитивно кажется, что, вычислив обратную матрицу Е−1 и умножив на нее левую и правую части выражения (2), можно было бы выразить вектор концентраций С следующим образом: Е−1 · A = Е−1 · Е · C = I · C = C. Однако операция обращения применима только к квадратным матрицам, а матрица Е таковой не является. Для того чтобы превратить матрицу Е в квадратную, ее необходимо предварительно умножить на транспонированную матрицу ЕТ (размер матрицы i × j). Затем необходимо вычислить обратную матрицу (Е · ЕТ)−1, после чего выражение (2) можно преобразовать следующим образом:
(Е · ЕТ)−1 ∙ ЕТ ∙ A = (Е · ЕТ)−1 ∙ ЕТ ∙ Е ∙ С = I ∙ С = С, (3)
С = (Е · ЕТ)−1 ∙ ЕТ ∙ A. (4)
Более подробно теория метода изложена в работах [26, 27]. Если для каждого из i компонентов смеси предварительно записать серию градуировочных спектров, по ним вычислить коэффициенты погашения εij для каждой из j длин волн и составить матрицу Е, а затем записать спектр исследуемой смеси и составить вектор абсорбируемостей A, то, применив преобразование (4), можно получить вектор неизвестных концентраций компонентов смеси С. При этом размерность концентраций будет соответствовать размерности концентраций градуировочных растворов, использованных для построения градуировочных спектров.
Экспериментальная часть
Реактивы и оборудование
Парацетамол (98%), кофеин (99%), ацетилсалициловая кислота (99%) и уксусный ангидрид (99%) приобретали у компании Sigma-Aldrich. Серная кислота (х. ч.) и соляная кислота (х. ч.) производства ООО «Экос‑1». Бромид калия (ч. д. а.), хлорид железа (III) шестиводный (ч), пероксид водорода (ч. д. а.), хлорная кислота (х. ч.), хлороформ (ч. д. а.), кристаллический фиолетовый (ч. д. а.), гидроксид натрия (ч. д. а.) и фенолфталеин (ч. д. а.) приобрели у ООО «ЛенРеактив», нитрит натрия (ч. д. а.) – у ООО «Реактивторг», этанол (ч. д. а.) – у ООО «Химмед». Индикаторная йодкрахмальная бумага закуплена у ООО «Экросхим». Таблетки, содержащие три субстанции, приобретали в местных аптеках. Для моделирования смывов с промышленного оборудования использовали плоские пластинки из стали 12Х12Н10Т. Навески брали на аналитических весах Sartorius Cubis MSA 225P-ICE-DI. Отбор аликвот проводили микропипетками производства Thermo Fisher Scientific. Для фотометрических измерений использовали спектрофотометр Agilent Cary 60 под управлением программного обеспечения Cary WinUV. Вся используемая посуда имела второй класс точности. Воду для приготовления растворов предварительно очищали системой Sartorius Arium Pro VF Ultrapure Water.
Приготовление основного
раствора парацетамола
Предварительно содержание основного вещества в парацетамоле определялось в соответствии с ФС 42-0268-07 [28]. Для этого навеску фармацевтической субстанции 0,200 г кипятили с обратным холодильником с добавлением 10 мл 50%-ного раствора серной кислоты в течение 1 ч, холодильник промывали 30 мл воды, объем раствора доводили водой до 80 мл, к раствору прибавляли 1 г бромида калия и раствор титровали 0,1 М раствором нитрита натрия в соответствии с ОФС.1.2.3.0013.15 [29]. Конец титрования устанавливали по йодкрахмальной бумаге.
Навеску 0,200 г парацетамола помещали в мерную колбу объемом 2 000 мл, и объем раствора доводили до метки водой. Концентрацию приготовленного раствора вычисляли исходя из установленного содержания парацетамола в фармацевтической субстанции.
Приготовление основного раствора кофеина
Предварительно содержание основного вещества в кофеине определяли в соответствии с ФС 42-0249-07 [28]. Для этого навеску предварительно высушенной до постоянной массы фармацевтической субстанции 0,150 г растворяли в 2 мл хлороформа, затем прибавляли 40 мл уксусного ангидрида и раствор титровали 0,1 М раствором хлорной кислоты до перехода окраски индикатора кристаллического фиолетового в желтую.
Навеску 0,200 г кофеина помещали в мерную колбу объемом 2 000 мл и добавляли воду до метки. Концентрацию приготовленного раствора вычисляли исходя из установленного содержания кофеина в фармацевтической субстанции.
Приготовление основного раствора ацетилсалициловой кислоты
Предварительно содержание основного вещества в ацетилсалициловой кислоте определяли в соответствии с ФС.2.1.0006.15 [29]. Для этого навеску фармацевтической субстанции 0,400 г растворяли в 10 мл нейтрализованного по фенолфталеину и охлажденного до 10 °С этанола и титровали 0,1 М раствором гидроксида натрия до перехода в розовый цвет окраски фенолфталеина.
Навеску 0,200 г ацетилсалициловой кислоты помещали в мерную колбу объемом 2 000 мл и доливали до метки воду. Концентрацию приготовленного раствора вычисляли исходя из установленного содержания ацетилсалициловой кислоты в фармацевтической субстанции.
Приготовление градуировочных растворов
Градуировочные растворы парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты с концентрациями 2, 4, 6, 8 и 10 мг/л готовили соответствующим разбавлением основных растворов фармацевтических субстанций.
Приготовление рабочего раствора
Рабочий раствор, содержащий по 5 мг/л каждого из компонентов смеси готовили заново ежедневно смешением соответствующих аликвот основных растворов фармацевтических субстанций.
Приготовление раствора из таблеток
Доступные в аптеках таблетки содержат 180 мг парацетамола, 30 мг кофеина и 240 мг ацетилсалициловой кислоты. Десять таблеток тщательно растирали в фарфоровой ступке, растворяли в 1 000 мл воды, раствор фильтровали и переносили в мерную колбу объемом 2 000 мл. Осадок на фильтре промывали дистиллированной водой до тех пор, пока в пробах из промывных вод качественные реакции на компоненты смеси начали давать отрицательные результаты. Промывные воды объединяли с фильтратом и доливали до метки водой. Аликвоту 10,0 мл приготовленного раствора помещали в мерную колбу объемом 2 000 мл и доливали до метки водой. Концентрации парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты в полученном растворе составляли 4,5; 0,75 и 6 мг/л, соответственно.
Качественное определение следов фармацевтических субстанций в пробах из промывных вод проводили для парацетамола – в соответствии с ФС 42-0268-07 [28] по реакции с хлоридом железа (III), для кофеина – в соответствии с ФС 42-0249-07 [28] по реакции с пероксидом водорода и аммиаком, для ацетилсалициловой кислоты – в соответствии с ФС.2.1.0006.15 [29] по реакции с гидроксидом натрия и хлоридом железа (III).
Приготовление модельных смывных вод из рабочих растворов или растворов исследуемых препаратов
Аликвоты 10 мл рабочего раствора или раствора из таблеток помещали на плоские пластинки, изготовленные из нержавеющей стали 12Х12Н10Т и высушивали в вытяжном шкафу. Ватный тампон на проволоке погружали в воду, и с его помощью сухой остаток смывали с пластинок в течение 2 мин. Использованные ватные тампоны погружали в пробирки с 10,0 мл дистиллированной воды и перемешивали в течение 5 мин.
Полученные растворы переносили в мерные колбы объемом 10 мл и доливали до метки водой. Ожидаемая концентрация каждого из компонентов смеси в полученных модельных смывных водах из рабочих растворов составляла 5 мг/л, а ожидаемые концентрации парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты в модельных смывных водах из растворов исследуемых препаратов составляли 4,5; 0,75 и 6 мг/л, соответственно.
Построение градуировочных графиков
Приготовленные градуировочные растворы парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты с концентрациями от 2 до 10 мг/л помещали в кварцевые кюветы с оптической длиной пути 1 см и их УФ-спектры записывали в интервале длин волн от 200 до 300 нм с шагом 0,5 нм относительно дистиллированной воды (рис. 2–4).
Обработка результатов эксперимента
По градуировочным спектрам парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты для каждой длины волны j и для каждого компонента i строили градуировочную зависимость в виде Аj = εij · ci, в которой ci – концентрация компонента смеси, мг/л; Аj – абсорбируемость при соответствующей длине волны и длине светового пути 1 см; εij – коэффициент погашения, л / (мг · см). Из полученных значений коэффициентов погашения составлялась матрица коэффициентов пропорциональности Е (размер матрицы 201 × 3, где 201 – общее число длин волн, по которым записаны градуировочные спектры, 3 – число компонентов смеси). Матрица показана в табл. 1.
Спектр испытуемой смеси, содержащей все три компонента, записывали в том же интервале длин волн и с тем же шагом, которые были использованы при записи градуировочных спектров. Из полученных значений абсорбируемостей испытуемой смеси на каждой длине волны составлялся вектор абсорбируемостей A (размер вектора 201 × 1). Вычислялась матрица (Е · ЕТ)−1 ∙ ЕТ и умножалась на вектор A, в результате получался вектор концентраций компонентов смеси С (размер вектора 3 × 1). Первый, второй и третий элементы вектора С соответствовали концентрациям парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты в испытуемой смеси.
Результаты и обсуждение
Аналитические показатели
Аналитические показатели метода определены в соответствии с ОФС.1.1.0012.15 Государственной фармакопеи Российской Федерации [29]. Метод проверен на линейность, избирательность, правильность и сходимость в пределах одного и нескольких дней.
Линейность
Зависимости коэффициентов погашения εij и коэффициентов достоверности аппроксимации R2 для соответствующих уравнений линейной регрессии от длины волны при их расчете в интервале концентраций от 2 до 10 мг/л показаны на рис. 5.
Как видно из рис. 5, вид зависимостей коэффициентов погашения от длины волны повторяют вид УФ-спектров, показанных на рис. 1, во всем диапазоне длин волн, без видимых выпадающих точек. Коэффициенты достоверности аппроксимации соответствующих уравнений линейной регрессии превышают 0,99 для парацетамола во всем интервале длин волн, для кофеина – в интервале от 200 до 295 нм, для ацетилсалициловой кислоты – от 200 до 260 нм. При этом для кофеина в интервале от 295 до 300 нм, и для ацетилсалициловой кислоты в интервале от 260 до 300 нм коэффициенты достоверности аппроксимации не опускаются ниже 0,96. При включении в расчет меньших значений концентраций величины абсорбируемостей растворов в длинноволновой части спектра опускаются до значений, сравнимых с погрешностью спектрофотометра, а при включении бóльших значений концентраций – превышают полторы единицы, что в обоих случаях увеличивает погрешности настолько, что коэффициенты достоверности аппроксимации опускаются ниже 0,95. Поэтому оптимальными для сохранения линейности градуировочных спектров во всем диапазоне длин волн приняты интервалы концентраций всех компонентов смеси от 2 до 10 мг/л.
Дополнительно в табл. 2 приведены параметры регрессионных уравнений, коэффициенты погашения и коэффициенты чувствительности (представляющие собой концентрации определяемых веществ, соответствующие значению абсорбируемости 0,001 при длине светового пути 1 см [30]) в максимуме поглощения для растворов: парацетамола при длине волны 243 нм, для кофеина – при длине волны 273 нм и для ацетилсалициловой кислоты – при длине волны 220 нм.
Пределы обнаружения
и количественного определения
Значения предела обнаружения (ПО) и предела количественного определения (ПКО) для парацетамола при длине волны 243 нм, кофеина при длине волны 273 нм и ацетилсалициловой кислоты при длине волны 220 нм вычислены в соответствии с ОФС.1.1.0012.15 по формулам:
(5)
(6)
в которых Sa – стандартное отклонение свободного члена уравнения линейной регрессии, рассчитанное согласно ОФС.1.1.0013.15 [29]; b – угловой коэффициент уравнения линейной регрессии. Рассчитанные значения приведены в табл. 2.
Мешающее влияние часто используемых вспомогательных компонентов
Согласно Государственному реестру лекарственных средств Российской Федерации (https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx), обычными вспомогательными компонентами в таблетках, содержащих парацетамол, кофеин и ацетилсалициловую кислоту, являются микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, повидон К‑25, лимонная кислота, порошок какао-бобов и стеарат магния. Изучено возможное мешающее влияние со стороны этих веществ. Большинство вспомогательных компонентов, кроме лимонной кислоты и порошка какао-бобов, нерастворимы в воде при комнатной температуре, поэтому, после фильтрации раствора не оказывают влияния на УФ-спектры. Растворы лимонной кислоты [31] и порошка какао-бобов [32] поглощают излучение при бóльших длинах волн и не оказывают мешающего влияния в используемом интервале длин волн 200–300 нм.
Правильность и повторяемость
в пределах одного дня
Выполнены две серии экспериментов: приготовлено десять рабочих растворов с концентрациями компонентов смеси по 5 мг/л и десять растворов из таблеток, записаны их спектры поглощения, концентрации компонентов вычислены в соответствии с описанной процедурой. Для оценки правильности вычислены относительные погрешности Δс по формуле:
(7)
где с – концентрация компонента смеси в растворе, мг/л,
– среднее значение экспериментально полученных значений концентрации компонента смеси в растворе из десяти параллельных определений, мг/л.
Для оценки повторяемости рассчитаны относительные стандартные отклонения Sr по формуле:
(8)
где сi – экспериментально определенное значение концентрации компонента смеси в растворе, мг/л,
– среднее значение экспериментально полученных значений концентрации компонента смеси в растворе из всех параллельных определений, мг/л,
n – число параллельных определений (табл. 3).
Повторяемость в пределах нескольких дней
Выполнены две серии экспериментов, в которых рабочий раствор с концентрациями компонентов смеси по 5 мг/л и раствор из таблеток готовили ежедневно в течение пяти дней. Записаны спектры растворов, концентрации компонентов вычислены в соответствии с описанной процедурой, и определены относительные стандартные отклонения по формуле (8) (табл. 3).
Правильность и повторяемость для модельных смывных вод. Выполнены две серии экспериментов: приготовлено десять модельных смывов из рабочих растворов с концентрациями компонентов смеси по 5 мг/л и десять модельных смывов из растворов из таблеток. Записаны спектры растворов, концентрации компонентов вычислены в соответствии с описанной процедурой, и определены относительные погрешности по формуле (7) и относительные стандартные отклонения по формуле (8) (табл. 4).
Выводы
Результаты экспериментов показывают, что предложенный многоволновой спектрофотометрический метод пригоден для совместного определения парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты в смывных водах с промышленного оборудования. Метод быстрый и простой, не требует длительной пробоподготовки или сложного оборудования. Широко используемые вспомогательные вещества не оказывают мешающего воздействия. Относительная погрешность метода для анализа фармацевтических препаратов не превышает 7%, относительная погрешность для анализа модельных промышленных смывных вод не превышает 14%, что приемлемо для их анализа. Относительное стандартное отклонение не превышает 8% в пределах одного дня, 10% в пределах нескольких дней и 13% для анализа модельных смывов с промышленного оборудования. Градуировочные спектры сохраняют линейность в диапазоне концентраций от 2 до 10 мг / л парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты. Перечисленные преимущества, а также аналитические и метрологические показатели дают основания для рекомендации метода для повседневного анализа компонентов смеси в смывных водах при промывке промышленного оборудования.
Литература / References
Гармонов С. Ю., Нурисламова Г. Р. Спектрофотометрическое, рефрактометрическое и поляриметрическое определение лекарственных веществ при контроле чистоты оборудования фармацевтического производства. Вестник технологического университета. 2021;24(11): 29–33.
Garmonov S. Yu., Nurislamova G. R. Spectrophotometric, refractometric and polarimetric determination of medicinal substances at the pharmaceutical production equipment purity control. Herald of Technological University=Vestnik tekhnologicheskogo universiteta. 2021;24(11): 29–33.
Wawretschek С., Hrach J. Basis of Cleaning Validation: Setting of PDE Limits. GMP Verlag, 2021.
URL: https://www.gmp-publishing.com/content/en/gmp-news/gmp-newsletter/gmp-logfile-lead-article/d/1549/gmp-logfile‑36‑basis-of-cleaning-validation-setting-pde-limits.
Солодовников А. Г. и др. Особенности расчета допустимой ежедневной экспозиции контаминантов при производстве лекарственных препаратов на общих технологических линиях. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2022;12(3):300–309.
Solodovnikov A. G. et al. Considerations for permitted daily exposure calculation for contaminants in medicinal products manufactured in shared facilities. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2022;12(3):300–309.
Bila D. M., Dezotti M. Pharmaceutical drugs in the environment. Química Nova. 2003;26(4):523–530.
Diener H. C. et al. The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multicentre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study. Cephalalgia. 2005;25(10):776–787.
Fiebich B. L. et al. Effects of caffeine and paracetamol alone or in combination with acetylsalicylic acid on prostaglandin E2 synthesis in rat microglial cells. Neuropharmacology. 2000;39(11):2205–2213.
Bach P. H. et al. A safety assessment of fixed combinations of acetaminophen and acetylsalicylic acid, coformulated with caffeine. Renal Failure. 1998;20(6):749–762.
Lee W. J. et al. Removal of pharmaceutical contaminants from aqueous medium: a state-of-the-art review based on paracetamol. Arabian Journal for Science and Engineering. 2020;45(9):7109–7135.
Li S. et al. Occurrence of caffeine in the freshwater environment: Implications for ecopharmacovigilance. Environmental Pollution. 2020;263:114371.
Siddeswaran S., Umamaheswari S., Ramesh M. Toxicity assessment of acetylsalicylic acid to a freshwater fish Cyprinus carpio: haematological, biochemical, enzymological and antioxidant responses / Gómez-Oliván L. M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in water: Emerging contaminants and ecological impact. Berlin: Springer Cham, 2020:191–215.
Franeta J. T. et al. HPLC assay of acetylsalicylic acid, paracetamol, caffeine and phenobarbital in tablets. Il Farmaco. 2002;57(9):709–713.
Alves J. C. L., Poppi R. J. Simultaneous determination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine using solid-phase molecular fluorescence and parallel factor analysis. Analytica Chimica Acta. 2009;642(1–2):212–216.
Pucci V. et al. Reversed phase capillary electrochromatography for the simultaneous determination of acetylsalicylic acid, paracetamol, and caffeine in analgesic tablets. Electrophoresis. 2004;25(4–5):615–621.
la Guardia M. et al. Simultaneous stopped-flow determination of paracetamol, acetylsalicylic acid and caffeine in pharmaceutical formulations by Fourier transform infrared spectrometry with partial least-squares data treatment. Analyst. 1996;121(12):1935–1938.
Yiğit A., Yardım Y., Şentürk Z. Voltammetric sensor based on boron-doped diamond electrode for simultaneous determination of paracetamol, caffeine, and aspirin in pharmaceutical formulations. IEEE Sensors Journal. 2015;16(6):1674–1680.
Franeta J. T. et al. Quantitative analysis of analgoantipyretics in dosage form using planar chromatography. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2001;24(5–6):1169–1173.
Sena M. M., Poppi R. J. N-way PLS applied to simultaneous spectrophotometric determination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2004;34(1):27–34.
Nogowska M., Muszalska I., Zając M. Simultaneous spectrophotometric determination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine in pharmaceutical preparations. Chemia Analityczna. 1999;44(6):1041–1048.
Bouhsain Z., Garrigues S., de la Guardia M. PLS-UV spectrophotometric method for the simultaneous determination of paracetamol, acetylsalicylic acid and caffeine in pharmaceutical formulations. Fresenius’ Journal of Analytical Chemistry. 1997;357(7):973–976.
Domínguez Vidal A. et al. UV spectrophotometric flow-through multiparameter sensor for the simultaneous determination of acetaminophen, acetylsalicylic acid, and caffeine. Analytical Letters. 2002;35(15):2433–2447.
Moţ A. C. et al. Simultaneous spectrophotometric determination of aspirin, paracetamol, caffeine, and chlorphenamine from pharmaceutical formulations using multivariate regression methods. Analytical Letters. 2010;43(5):804–813.
Medina A. R., De Córdova M. L. F., Molina-Diaz A. Simultaneous determination of paracetamol, caffeine and acetylsalicylic acid by means of a FI ultraviolet pls multioptosensing device. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 1999;21(5):983–992.
Shane N., Kowblansky M. Determination of acetylsalicylic acid, salicylamide, acetaminophen, and caffeine in tablets or powders by independent methods. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1968;57(7):1218–1223.
Bautista R. D. et al. Simultaneous spectrophotometric determination of drugs in pharmaceutical preparations using multiple linear regression and partial least-squares regression, calibration and prediction methods. Talanta. 1996;43(12):2107–2115.
Dinç E., Özdemir A., Baleanu D. An application of derivative and continuous wavelet transforms to the overlapping ratio spectra for the quantitative multiresolution of a ternary mixture of paracetamol, acetylsalicylic acid and caffeine in tablets. Talanta. 2005;65(1):36–47.
Diwan A., Linford M. R. An introduction to classical least squares (CLS) and multivariate curve resolution (MCR) as applied to UV-VIS, FTIR, and ToF-SIMS. Vacuum Technology & Coating. December 2014. PP. 2–9.
Workman Jr J. Classical Least Squares, Part I: Mathematical Theory. Spectroscopy. 2010. URL: https://www.spectroscopyonline.com/view/classical-least-squares-part-i-mathematical-theory.
П. А. Николайчук
Предложен метод совместного определения парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты в смывных водах с промышленного оборудования с использованием многоволновой УФ-спектрометрии с обработкой спектров классическим методом наименьших квадратов. Спектры записываются в интервале длин волн от 200 до 300 нм в водном растворе без предварительного регулирования рН, вычисление концентраций компонентов смеси производится методами линейной алгебры. Метод позволяет совместно определять парацетамол, кофеин и ацетилсалициловую кислоту в растворах в интервале концентраций 2–10 мг/л, не требует длительной пробоподготовки и сложного аналитического оборудования и подходит для повседневного совместного определения трех компонентов в смывных водах с промышленного оборудования.
Ключевые слова: парацетамол, кофеин, ацетилсалициловая кислота, водный раствор, многоволновое спектрофотометрическое определение, метод наименьших квадратов, смывные воды с промышленного оборудования
Введение
Очистка фармацевтического промышленного оборудования и определение остаточного содержания производимых продуктов на уровне ppm на его поверхности и в смывных водах является неотъемлемой частью фармацевтического производства [1]. Предельные количества активных фармацевтических ингредиентов, их возможных продуктов разложения и используемых чистящих средств на поверхности оборудования и в смывах с него определяются величинами допустимой ежедневной экспозиции [2]. Хотя ее значение зависит от множества факторов [3] и может сильно различаться даже на разных производственных линиях одного предприятия, для большинства лекарственных препаратов, крупнотоннажно производимых на территории РФ, их допустимые остаточные содержания на поверхности оборудования находятся на уровне ppm. Кроме того, в последнее время все большее опасение вызывает загрязнение природных вод субстанциями, попадающими в окружающую среду из смывных вод фармацевтических производств [4]. Поэтому весьма актуальна задача определения остаточного содержания лекарственных средств в промышленных стоках на уровне ppm.
Комбинированные препараты, содержащие парацетамол, кофеин и ацетилсалициловую кислоту, широко используются во всем мире в качестве анальгетиков, противовоспалительных средств и лекарств от головной боли [5–7]. При этом и парацетамол [8], и кофеин [9], и ацетилсалициловая кислота [10] являются потенциально опасными загрязнителями природных вод. Существует огромное количество методов совместного определения этих компонентов, с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии [11], твердофазной молекулярной флуоресценции [12], капиллярного электрофореза [13], инфракрасной спектрометрии [14], вольтамперометрии [15], тонкослойной хроматографии [16] и ультрафиолетовой спектрометрии [1, 17–25].
Для повседневного мониторинга метод определения должен быть по возможности экспрессным и простым. Этим критериям соответствует УФ-спектрометрия, которая и является предпочтительной. Спектры парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты частично перекрываются (рис. 1), что несколько осложняет совместное определение трех компонентов только по интенсивности максимумов [1].
Разработано много методик на основе многоволновой спектрометрии и метода наименьших квадратов [17–25]. Однако, они предназначены для определения содержания компонентов в фармацевтических препаратах, где в качестве растворителей используются метанол [20, 23], этанол [1, 17–19, 21], буферные растворы [17] или кислоты [1, 20, 22, 24, 25], что делает их непригодными для анализа смывных вод. Поэтому цель настоящей работы состояла в разработке УФ-спектрометрического метода совместного определения парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты непосредственно в смывных водах с промышленного оборудования без использования органических растворителей и контроля рН раствора.
Суть метода совместного определения нескольких соединений методом многоволновой УФ-спектрометрии состоит в следующем [26]. Если записать УФ-спектр поглощения смеси i-го числа соединений в некотором интервале длин волн, то для каждой из j длин волн в соответствии с основным законом светопоглощения будет выполняться равенство:
(1)
в котором Aj – абсорбируемость смеси при длине волны j; εij – коэффициент погашения соединения i для излучения длины волны j; l – длина светового пути; ci – концентрация вещества i в растворе. Если оптическую длину пути считать постоянной и принять равной единице, то выражение основного закона светопоглощения (1) можно переписать в матричном виде:
A = E · C,
в котором A – вектор абсорбируемостей смеси (размер вектора j × 1); E – матрица коэффициентов погашения (размер матрицы j × i); C – вектор концентраций (размер вектора i × 1). В линейной алгебре операции деления матриц нет, однако существует понятие обратных матриц, таких, что произведение исходной матрицы на обратную ей представляет собой единичную матрицу I. Интуитивно кажется, что, вычислив обратную матрицу Е−1 и умножив на нее левую и правую части выражения (2), можно было бы выразить вектор концентраций С следующим образом: Е−1 · A = Е−1 · Е · C = I · C = C. Однако операция обращения применима только к квадратным матрицам, а матрица Е таковой не является. Для того чтобы превратить матрицу Е в квадратную, ее необходимо предварительно умножить на транспонированную матрицу ЕТ (размер матрицы i × j). Затем необходимо вычислить обратную матрицу (Е · ЕТ)−1, после чего выражение (2) можно преобразовать следующим образом:
(Е · ЕТ)−1 ∙ ЕТ ∙ A = (Е · ЕТ)−1 ∙ ЕТ ∙ Е ∙ С = I ∙ С = С, (3)
С = (Е · ЕТ)−1 ∙ ЕТ ∙ A. (4)
Более подробно теория метода изложена в работах [26, 27]. Если для каждого из i компонентов смеси предварительно записать серию градуировочных спектров, по ним вычислить коэффициенты погашения εij для каждой из j длин волн и составить матрицу Е, а затем записать спектр исследуемой смеси и составить вектор абсорбируемостей A, то, применив преобразование (4), можно получить вектор неизвестных концентраций компонентов смеси С. При этом размерность концентраций будет соответствовать размерности концентраций градуировочных растворов, использованных для построения градуировочных спектров.
Экспериментальная часть
Реактивы и оборудование
Парацетамол (98%), кофеин (99%), ацетилсалициловая кислота (99%) и уксусный ангидрид (99%) приобретали у компании Sigma-Aldrich. Серная кислота (х. ч.) и соляная кислота (х. ч.) производства ООО «Экос‑1». Бромид калия (ч. д. а.), хлорид железа (III) шестиводный (ч), пероксид водорода (ч. д. а.), хлорная кислота (х. ч.), хлороформ (ч. д. а.), кристаллический фиолетовый (ч. д. а.), гидроксид натрия (ч. д. а.) и фенолфталеин (ч. д. а.) приобрели у ООО «ЛенРеактив», нитрит натрия (ч. д. а.) – у ООО «Реактивторг», этанол (ч. д. а.) – у ООО «Химмед». Индикаторная йодкрахмальная бумага закуплена у ООО «Экросхим». Таблетки, содержащие три субстанции, приобретали в местных аптеках. Для моделирования смывов с промышленного оборудования использовали плоские пластинки из стали 12Х12Н10Т. Навески брали на аналитических весах Sartorius Cubis MSA 225P-ICE-DI. Отбор аликвот проводили микропипетками производства Thermo Fisher Scientific. Для фотометрических измерений использовали спектрофотометр Agilent Cary 60 под управлением программного обеспечения Cary WinUV. Вся используемая посуда имела второй класс точности. Воду для приготовления растворов предварительно очищали системой Sartorius Arium Pro VF Ultrapure Water.
Приготовление основного
раствора парацетамола
Предварительно содержание основного вещества в парацетамоле определялось в соответствии с ФС 42-0268-07 [28]. Для этого навеску фармацевтической субстанции 0,200 г кипятили с обратным холодильником с добавлением 10 мл 50%-ного раствора серной кислоты в течение 1 ч, холодильник промывали 30 мл воды, объем раствора доводили водой до 80 мл, к раствору прибавляли 1 г бромида калия и раствор титровали 0,1 М раствором нитрита натрия в соответствии с ОФС.1.2.3.0013.15 [29]. Конец титрования устанавливали по йодкрахмальной бумаге.
Навеску 0,200 г парацетамола помещали в мерную колбу объемом 2 000 мл, и объем раствора доводили до метки водой. Концентрацию приготовленного раствора вычисляли исходя из установленного содержания парацетамола в фармацевтической субстанции.
Приготовление основного раствора кофеина
Предварительно содержание основного вещества в кофеине определяли в соответствии с ФС 42-0249-07 [28]. Для этого навеску предварительно высушенной до постоянной массы фармацевтической субстанции 0,150 г растворяли в 2 мл хлороформа, затем прибавляли 40 мл уксусного ангидрида и раствор титровали 0,1 М раствором хлорной кислоты до перехода окраски индикатора кристаллического фиолетового в желтую.
Навеску 0,200 г кофеина помещали в мерную колбу объемом 2 000 мл и добавляли воду до метки. Концентрацию приготовленного раствора вычисляли исходя из установленного содержания кофеина в фармацевтической субстанции.
Приготовление основного раствора ацетилсалициловой кислоты
Предварительно содержание основного вещества в ацетилсалициловой кислоте определяли в соответствии с ФС.2.1.0006.15 [29]. Для этого навеску фармацевтической субстанции 0,400 г растворяли в 10 мл нейтрализованного по фенолфталеину и охлажденного до 10 °С этанола и титровали 0,1 М раствором гидроксида натрия до перехода в розовый цвет окраски фенолфталеина.
Навеску 0,200 г ацетилсалициловой кислоты помещали в мерную колбу объемом 2 000 мл и доливали до метки воду. Концентрацию приготовленного раствора вычисляли исходя из установленного содержания ацетилсалициловой кислоты в фармацевтической субстанции.
Приготовление градуировочных растворов
Градуировочные растворы парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты с концентрациями 2, 4, 6, 8 и 10 мг/л готовили соответствующим разбавлением основных растворов фармацевтических субстанций.
Приготовление рабочего раствора
Рабочий раствор, содержащий по 5 мг/л каждого из компонентов смеси готовили заново ежедневно смешением соответствующих аликвот основных растворов фармацевтических субстанций.
Приготовление раствора из таблеток
Доступные в аптеках таблетки содержат 180 мг парацетамола, 30 мг кофеина и 240 мг ацетилсалициловой кислоты. Десять таблеток тщательно растирали в фарфоровой ступке, растворяли в 1 000 мл воды, раствор фильтровали и переносили в мерную колбу объемом 2 000 мл. Осадок на фильтре промывали дистиллированной водой до тех пор, пока в пробах из промывных вод качественные реакции на компоненты смеси начали давать отрицательные результаты. Промывные воды объединяли с фильтратом и доливали до метки водой. Аликвоту 10,0 мл приготовленного раствора помещали в мерную колбу объемом 2 000 мл и доливали до метки водой. Концентрации парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты в полученном растворе составляли 4,5; 0,75 и 6 мг/л, соответственно.
Качественное определение следов фармацевтических субстанций в пробах из промывных вод проводили для парацетамола – в соответствии с ФС 42-0268-07 [28] по реакции с хлоридом железа (III), для кофеина – в соответствии с ФС 42-0249-07 [28] по реакции с пероксидом водорода и аммиаком, для ацетилсалициловой кислоты – в соответствии с ФС.2.1.0006.15 [29] по реакции с гидроксидом натрия и хлоридом железа (III).
Приготовление модельных смывных вод из рабочих растворов или растворов исследуемых препаратов
Аликвоты 10 мл рабочего раствора или раствора из таблеток помещали на плоские пластинки, изготовленные из нержавеющей стали 12Х12Н10Т и высушивали в вытяжном шкафу. Ватный тампон на проволоке погружали в воду, и с его помощью сухой остаток смывали с пластинок в течение 2 мин. Использованные ватные тампоны погружали в пробирки с 10,0 мл дистиллированной воды и перемешивали в течение 5 мин.
Полученные растворы переносили в мерные колбы объемом 10 мл и доливали до метки водой. Ожидаемая концентрация каждого из компонентов смеси в полученных модельных смывных водах из рабочих растворов составляла 5 мг/л, а ожидаемые концентрации парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты в модельных смывных водах из растворов исследуемых препаратов составляли 4,5; 0,75 и 6 мг/л, соответственно.
Построение градуировочных графиков
Приготовленные градуировочные растворы парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты с концентрациями от 2 до 10 мг/л помещали в кварцевые кюветы с оптической длиной пути 1 см и их УФ-спектры записывали в интервале длин волн от 200 до 300 нм с шагом 0,5 нм относительно дистиллированной воды (рис. 2–4).
Обработка результатов эксперимента
По градуировочным спектрам парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты для каждой длины волны j и для каждого компонента i строили градуировочную зависимость в виде Аj = εij · ci, в которой ci – концентрация компонента смеси, мг/л; Аj – абсорбируемость при соответствующей длине волны и длине светового пути 1 см; εij – коэффициент погашения, л / (мг · см). Из полученных значений коэффициентов погашения составлялась матрица коэффициентов пропорциональности Е (размер матрицы 201 × 3, где 201 – общее число длин волн, по которым записаны градуировочные спектры, 3 – число компонентов смеси). Матрица показана в табл. 1.
Спектр испытуемой смеси, содержащей все три компонента, записывали в том же интервале длин волн и с тем же шагом, которые были использованы при записи градуировочных спектров. Из полученных значений абсорбируемостей испытуемой смеси на каждой длине волны составлялся вектор абсорбируемостей A (размер вектора 201 × 1). Вычислялась матрица (Е · ЕТ)−1 ∙ ЕТ и умножалась на вектор A, в результате получался вектор концентраций компонентов смеси С (размер вектора 3 × 1). Первый, второй и третий элементы вектора С соответствовали концентрациям парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты в испытуемой смеси.
Результаты и обсуждение
Аналитические показатели
Аналитические показатели метода определены в соответствии с ОФС.1.1.0012.15 Государственной фармакопеи Российской Федерации [29]. Метод проверен на линейность, избирательность, правильность и сходимость в пределах одного и нескольких дней.
Линейность
Зависимости коэффициентов погашения εij и коэффициентов достоверности аппроксимации R2 для соответствующих уравнений линейной регрессии от длины волны при их расчете в интервале концентраций от 2 до 10 мг/л показаны на рис. 5.
Как видно из рис. 5, вид зависимостей коэффициентов погашения от длины волны повторяют вид УФ-спектров, показанных на рис. 1, во всем диапазоне длин волн, без видимых выпадающих точек. Коэффициенты достоверности аппроксимации соответствующих уравнений линейной регрессии превышают 0,99 для парацетамола во всем интервале длин волн, для кофеина – в интервале от 200 до 295 нм, для ацетилсалициловой кислоты – от 200 до 260 нм. При этом для кофеина в интервале от 295 до 300 нм, и для ацетилсалициловой кислоты в интервале от 260 до 300 нм коэффициенты достоверности аппроксимации не опускаются ниже 0,96. При включении в расчет меньших значений концентраций величины абсорбируемостей растворов в длинноволновой части спектра опускаются до значений, сравнимых с погрешностью спектрофотометра, а при включении бóльших значений концентраций – превышают полторы единицы, что в обоих случаях увеличивает погрешности настолько, что коэффициенты достоверности аппроксимации опускаются ниже 0,95. Поэтому оптимальными для сохранения линейности градуировочных спектров во всем диапазоне длин волн приняты интервалы концентраций всех компонентов смеси от 2 до 10 мг/л.
Дополнительно в табл. 2 приведены параметры регрессионных уравнений, коэффициенты погашения и коэффициенты чувствительности (представляющие собой концентрации определяемых веществ, соответствующие значению абсорбируемости 0,001 при длине светового пути 1 см [30]) в максимуме поглощения для растворов: парацетамола при длине волны 243 нм, для кофеина – при длине волны 273 нм и для ацетилсалициловой кислоты – при длине волны 220 нм.
Пределы обнаружения
и количественного определения
Значения предела обнаружения (ПО) и предела количественного определения (ПКО) для парацетамола при длине волны 243 нм, кофеина при длине волны 273 нм и ацетилсалициловой кислоты при длине волны 220 нм вычислены в соответствии с ОФС.1.1.0012.15 по формулам:
(5)
(6)
в которых Sa – стандартное отклонение свободного члена уравнения линейной регрессии, рассчитанное согласно ОФС.1.1.0013.15 [29]; b – угловой коэффициент уравнения линейной регрессии. Рассчитанные значения приведены в табл. 2.
Мешающее влияние часто используемых вспомогательных компонентов
Согласно Государственному реестру лекарственных средств Российской Федерации (https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx), обычными вспомогательными компонентами в таблетках, содержащих парацетамол, кофеин и ацетилсалициловую кислоту, являются микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, повидон К‑25, лимонная кислота, порошок какао-бобов и стеарат магния. Изучено возможное мешающее влияние со стороны этих веществ. Большинство вспомогательных компонентов, кроме лимонной кислоты и порошка какао-бобов, нерастворимы в воде при комнатной температуре, поэтому, после фильтрации раствора не оказывают влияния на УФ-спектры. Растворы лимонной кислоты [31] и порошка какао-бобов [32] поглощают излучение при бóльших длинах волн и не оказывают мешающего влияния в используемом интервале длин волн 200–300 нм.
Правильность и повторяемость
в пределах одного дня
Выполнены две серии экспериментов: приготовлено десять рабочих растворов с концентрациями компонентов смеси по 5 мг/л и десять растворов из таблеток, записаны их спектры поглощения, концентрации компонентов вычислены в соответствии с описанной процедурой. Для оценки правильности вычислены относительные погрешности Δс по формуле:
(7)
где с – концентрация компонента смеси в растворе, мг/л,
– среднее значение экспериментально полученных значений концентрации компонента смеси в растворе из десяти параллельных определений, мг/л.
Для оценки повторяемости рассчитаны относительные стандартные отклонения Sr по формуле:
(8)
где сi – экспериментально определенное значение концентрации компонента смеси в растворе, мг/л,
– среднее значение экспериментально полученных значений концентрации компонента смеси в растворе из всех параллельных определений, мг/л,
n – число параллельных определений (табл. 3).
Повторяемость в пределах нескольких дней
Выполнены две серии экспериментов, в которых рабочий раствор с концентрациями компонентов смеси по 5 мг/л и раствор из таблеток готовили ежедневно в течение пяти дней. Записаны спектры растворов, концентрации компонентов вычислены в соответствии с описанной процедурой, и определены относительные стандартные отклонения по формуле (8) (табл. 3).
Правильность и повторяемость для модельных смывных вод. Выполнены две серии экспериментов: приготовлено десять модельных смывов из рабочих растворов с концентрациями компонентов смеси по 5 мг/л и десять модельных смывов из растворов из таблеток. Записаны спектры растворов, концентрации компонентов вычислены в соответствии с описанной процедурой, и определены относительные погрешности по формуле (7) и относительные стандартные отклонения по формуле (8) (табл. 4).
Выводы
Результаты экспериментов показывают, что предложенный многоволновой спектрофотометрический метод пригоден для совместного определения парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты в смывных водах с промышленного оборудования. Метод быстрый и простой, не требует длительной пробоподготовки или сложного оборудования. Широко используемые вспомогательные вещества не оказывают мешающего воздействия. Относительная погрешность метода для анализа фармацевтических препаратов не превышает 7%, относительная погрешность для анализа модельных промышленных смывных вод не превышает 14%, что приемлемо для их анализа. Относительное стандартное отклонение не превышает 8% в пределах одного дня, 10% в пределах нескольких дней и 13% для анализа модельных смывов с промышленного оборудования. Градуировочные спектры сохраняют линейность в диапазоне концентраций от 2 до 10 мг / л парацетамола, кофеина и ацетилсалициловой кислоты. Перечисленные преимущества, а также аналитические и метрологические показатели дают основания для рекомендации метода для повседневного анализа компонентов смеси в смывных водах при промывке промышленного оборудования.
Литература / References
Гармонов С. Ю., Нурисламова Г. Р. Спектрофотометрическое, рефрактометрическое и поляриметрическое определение лекарственных веществ при контроле чистоты оборудования фармацевтического производства. Вестник технологического университета. 2021;24(11): 29–33.
Garmonov S. Yu., Nurislamova G. R. Spectrophotometric, refractometric and polarimetric determination of medicinal substances at the pharmaceutical production equipment purity control. Herald of Technological University=Vestnik tekhnologicheskogo universiteta. 2021;24(11): 29–33.
Wawretschek С., Hrach J. Basis of Cleaning Validation: Setting of PDE Limits. GMP Verlag, 2021.
URL: https://www.gmp-publishing.com/content/en/gmp-news/gmp-newsletter/gmp-logfile-lead-article/d/1549/gmp-logfile‑36‑basis-of-cleaning-validation-setting-pde-limits.
Солодовников А. Г. и др. Особенности расчета допустимой ежедневной экспозиции контаминантов при производстве лекарственных препаратов на общих технологических линиях. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2022;12(3):300–309.
Solodovnikov A. G. et al. Considerations for permitted daily exposure calculation for contaminants in medicinal products manufactured in shared facilities. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2022;12(3):300–309.
Bila D. M., Dezotti M. Pharmaceutical drugs in the environment. Química Nova. 2003;26(4):523–530.
Diener H. C. et al. The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multicentre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study. Cephalalgia. 2005;25(10):776–787.
Fiebich B. L. et al. Effects of caffeine and paracetamol alone or in combination with acetylsalicylic acid on prostaglandin E2 synthesis in rat microglial cells. Neuropharmacology. 2000;39(11):2205–2213.
Bach P. H. et al. A safety assessment of fixed combinations of acetaminophen and acetylsalicylic acid, coformulated with caffeine. Renal Failure. 1998;20(6):749–762.
Lee W. J. et al. Removal of pharmaceutical contaminants from aqueous medium: a state-of-the-art review based on paracetamol. Arabian Journal for Science and Engineering. 2020;45(9):7109–7135.
Li S. et al. Occurrence of caffeine in the freshwater environment: Implications for ecopharmacovigilance. Environmental Pollution. 2020;263:114371.
Siddeswaran S., Umamaheswari S., Ramesh M. Toxicity assessment of acetylsalicylic acid to a freshwater fish Cyprinus carpio: haematological, biochemical, enzymological and antioxidant responses / Gómez-Oliván L. M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in water: Emerging contaminants and ecological impact. Berlin: Springer Cham, 2020:191–215.
Franeta J. T. et al. HPLC assay of acetylsalicylic acid, paracetamol, caffeine and phenobarbital in tablets. Il Farmaco. 2002;57(9):709–713.
Alves J. C. L., Poppi R. J. Simultaneous determination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine using solid-phase molecular fluorescence and parallel factor analysis. Analytica Chimica Acta. 2009;642(1–2):212–216.
Pucci V. et al. Reversed phase capillary electrochromatography for the simultaneous determination of acetylsalicylic acid, paracetamol, and caffeine in analgesic tablets. Electrophoresis. 2004;25(4–5):615–621.
la Guardia M. et al. Simultaneous stopped-flow determination of paracetamol, acetylsalicylic acid and caffeine in pharmaceutical formulations by Fourier transform infrared spectrometry with partial least-squares data treatment. Analyst. 1996;121(12):1935–1938.
Yiğit A., Yardım Y., Şentürk Z. Voltammetric sensor based on boron-doped diamond electrode for simultaneous determination of paracetamol, caffeine, and aspirin in pharmaceutical formulations. IEEE Sensors Journal. 2015;16(6):1674–1680.
Franeta J. T. et al. Quantitative analysis of analgoantipyretics in dosage form using planar chromatography. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2001;24(5–6):1169–1173.
Sena M. M., Poppi R. J. N-way PLS applied to simultaneous spectrophotometric determination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2004;34(1):27–34.
Nogowska M., Muszalska I., Zając M. Simultaneous spectrophotometric determination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine in pharmaceutical preparations. Chemia Analityczna. 1999;44(6):1041–1048.
Bouhsain Z., Garrigues S., de la Guardia M. PLS-UV spectrophotometric method for the simultaneous determination of paracetamol, acetylsalicylic acid and caffeine in pharmaceutical formulations. Fresenius’ Journal of Analytical Chemistry. 1997;357(7):973–976.
Domínguez Vidal A. et al. UV spectrophotometric flow-through multiparameter sensor for the simultaneous determination of acetaminophen, acetylsalicylic acid, and caffeine. Analytical Letters. 2002;35(15):2433–2447.
Moţ A. C. et al. Simultaneous spectrophotometric determination of aspirin, paracetamol, caffeine, and chlorphenamine from pharmaceutical formulations using multivariate regression methods. Analytical Letters. 2010;43(5):804–813.
Medina A. R., De Córdova M. L. F., Molina-Diaz A. Simultaneous determination of paracetamol, caffeine and acetylsalicylic acid by means of a FI ultraviolet pls multioptosensing device. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 1999;21(5):983–992.
Shane N., Kowblansky M. Determination of acetylsalicylic acid, salicylamide, acetaminophen, and caffeine in tablets or powders by independent methods. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1968;57(7):1218–1223.
Bautista R. D. et al. Simultaneous spectrophotometric determination of drugs in pharmaceutical preparations using multiple linear regression and partial least-squares regression, calibration and prediction methods. Talanta. 1996;43(12):2107–2115.
Dinç E., Özdemir A., Baleanu D. An application of derivative and continuous wavelet transforms to the overlapping ratio spectra for the quantitative multiresolution of a ternary mixture of paracetamol, acetylsalicylic acid and caffeine in tablets. Talanta. 2005;65(1):36–47.
Diwan A., Linford M. R. An introduction to classical least squares (CLS) and multivariate curve resolution (MCR) as applied to UV-VIS, FTIR, and ToF-SIMS. Vacuum Technology & Coating. December 2014. PP. 2–9.
Workman Jr J. Classical Least Squares, Part I: Mathematical Theory. Spectroscopy. 2010. URL: https://www.spectroscopyonline.com/view/classical-least-squares-part-i-mathematical-theory.
Отзывы читателей
