eng
DOI: 10.22184/2227-572X.2017.32.1.26.31
Игорь ЗЕНКЕВИЧ
д.х.н., профессор кафедры органической химии Института химии СПбГУ
Предлагаемых химиками рекомендаций для медицины достаточно много. Можно привести массу примеров уникальных разработок, но хочу добавить немного пессимизма. Во многих диссертационных работах принято рекомендовать новые фармакофоры и новые методы определения биологически активных веществ в биологических же матрицах. Причем не важно, будут ли те и другие впоследствии востребованы или нет. Вопрос, что же из них действительно полезно для медицины, лучше адресовать не химикам (в данном случае они заинтересованная сторона), а медикам, еще лучше – практикующим врачам. В результате может оказаться, что значительная часть таких рекомендаций имеет "декоративный" характер. Используемые в медицине методы часто остаются достаточно "традиционными" (чтобы не сказать "устаревшими"), но это оправдано в соответствии с принципом "не навреди".
Тем не менее в историю начиная с 1970-х годов вошли блестящие разработки фирмы Janssens Pharmaceutical: по результатам анализа мочи новорожденных удалось диагностировать сначала единицы, а потом несколько десятков генетических нарушений. Отмечу самое показательное в этом примере: если мы сейчас захотим сделать то же самое – у нас ничего не получится. Дело в том, что для надежной диагностики отклонений от нормы эту самую норму нужно устанавливать в результате многолетней рутиной работы. Причем так, чтобы, подчеркиваю, никакие объективные (отсутствие финансирования) или субъективные (смена руководства) обстоятельства не смогли помешать сбору фактических данных.
Для всех без исключения лекарственных средств должна быть установлена так называемая фармакокинетика (кинетические закономерности выведения препаратов из живых организмов) и для некоторых – фармакодинамика (механизмы их действия, включая метаболизм). Без применения современных аналитических методов здесь не обойтись.
Если допинг-контроль – не только спорт, но и спортивная медицина, то достижения аналитической химии здесь также несомненны. Однако хорошо известные всем "страсти" вокруг такого контроля показывают, что роль химии-то в нем совсем не главная. Примешивается масса юридических, экономических и других факторов, вплоть до государственных амбиций.
Что касается методов аналитической химии, которые успешно применяются в биохимических и медицинских исследованиях, то это все возможные сочетания известных вариантов хроматографии и масс-спектрометрии. Еще бы добавил полимеразную цепную реакцию (ПЦР), хотя фактически это уже не химия. Магнитно-резонансная томография (МРТ) стала почти рутинным методом медицинской диагностики сегодня, а ее "химический прототип" – ядерный магнитный резонанс – привычным методом структурного анализа в органической химии.
Но в мечтах о светлом будущем не будем торопить события. От естественных наук, в том числе химии, медицину всегда отличало здоровое сопротивление слишком быстрому прогрессу. Кроме того, кто знает, с какими инфекциями и эпидемиями придется нам всем столкнуться в скором времени. На развитии химии это скажется не слишком, а вот медицине придется приспосабливаться.
Виталий ВОЛКОВ
д.ф.-м.н., профессор, зав. лабораторией ЯМР Института проблем химической физики РАН
Ирина АВИЛОВА
к.х.н., инженер-исследователь лаборатории ЯМР Института проблем химической физики РАН
В современной медицине аналитические методы нашли широкое применение. Наибольшее распространение получили методики анализа биологических жидкостей и тканей, многие из которых стали рутинными. Примером может служить хроматография, которая появилась в XX веке, а сейчас повсеместно используется для изучения кинетики распределения лекарственных препаратов в тканях и органах, ранней диагностики заболеваний, поиска различных веществ в организме человека.
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) в последние десятилетия стал основным аналитическим методом и весьма перспективен для использования в медицине. Явление ЯМР основано на резонансном поглощении магнитной энергии ядрами, имеющими отличное от нуля значение ядерного спина и находящимися в постоянном магнитном поле. Сегодня в медицине нашли применение ЯМР высокого разрешения (исследование структуры сложных биологических объектов) и магнитно-резонансная томография (МРТ) для получения томографических изображений внутренних органов и тканей с высокой разрешающей способностью. Для создания новых лекарственных препаратов и понимания механизма их действия перспективен метод ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля (ЯМР ИГМП). С его помощью можно оценивать молекулярную подвижность различных соединений в биологических клетках in vitro и, в частности, количественно определять проницаемость биологических клеток и относительные доли проникших в них веществ. Неоспоримым преимуществом метода является проведение измерений на молекулярном уровне в живых системах. Такие исследования позволяют выполнять раннюю диагностику болезней, связанных с нарушением проницаемости клеточных мембран, например гипертонии (см. Сорокина Н.Ю. Трансмембранный протонный обмен в эритроцитах при первичной гипертонии. Исследование методом ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля: автореф. дисс. ... канд. биол. наук: 03.00.02. Казань, 2000. 25 с.). В Институте проблем химической физики РАН на базе современного ЯМР-спектрометра Bruker Avance-III-400 WB, оснащенного датчиком импульсного градиента магнитного поля, проходят исследования водного обмена и латеральной диффузии в эритроцитах (см.: Avilova I.A., Smolina A.V., Kotelnikov A.I., Kotelnikova R.A., Loskutov V.V. and Volkov V.I. Self-diffusion of water and blood lipids in mouse erythrocytes // Applied Magnetic Resonance. 2016. V. 47. № 3. P. 335–347). В самой начальной стадии изучение взаимодействия потенциальных лекарственных препаратов на основе молекул фуллерена С60 с биологическими клетками. Дальнейшее развитие методики позволит оценивать способность лекарственных препаратов включаться в биологические мембраны, транспортироваться через них и накапливаться в клетках, то есть получать дополнительную информацию о фармакодинамике препарата.
Существуют и определенные трудности на пути внедрения методики. В первую очередь это высокая стоимость и необходимость высококвалифицированного обслуживания ЯМР-спектрометров. В последние годы широкое распространение получили относительно дешевые портативные ЯМР-спектрометры для широкого круга пользователей, их серийно изготовляет фирма Bruker (Германия). В России также начали их производство на фирме "Резонансные системы" (Йошкар-Ола). Таким образом, развитие приборной базы позволяет надеяться на доступность такого оборудования в ближайшей перспективе.
Медицина будущего – это в первую очередь надежная диагностика, которую необходимо проводить на молекулярном уровне. Несомненно, ЯМР займет достойное место в развитии этого направления.
Юрий КАЛАМБЕТ
к.ф-м.н., Генеральный директор ООО "АМПЕРСЕНД"
Я отвечу только на последний вопрос. Мы живем в интересное время – медицина находится в ожидании грядущей революции. Первая революция произошла с появлением антибиотиков, что привело к резкому увеличению продолжительности жизни и проявлению тех болезней, на которые раньше обращали очень мало внимания. Сегодня диагностика достигла высокого уровня и продолжает совершенствоваться, выявляя многие опасные болезни даже на очень ранней стадии, что сильно помогает их лечению. Намечающаяся сейчас революция – это переход от лечения болезней к их профилактике. Гораздо дешевле и комфортнее для пациента не лечиться от уже возникшего заболевания, а, слегка подкорректировав стиль жизни и рацион питания, включив в него биологически активные добавки, избежать появления болезни. При переходе к такой медицине акцент в ее развитии необходимо перенести с разработки препаратов для лечения уже возникших недугов на диагностику предрасположенности, выявление молекулярных механизмов заболевания и разработку "корректирующих воздействий", зачастую индивидуально для каждого пациента. Я бы не стал выделять роль именно химического анализа, поскольку биохимический, генетический и биометрический анализы тоже очень важны и нужно их все рассматривать в комплексе. Не так уж далеко такое будущее, когда геном каждого человека окажется секвенирован, его микробиота исследована, риски просчитаны, и с биометрическим браслетом на руке и чипами под кожей он, выдыхая воздух в химический анализатор, гордо пойдет к своему 120-летию.
Геннадий КАЛАБИН
д.х.н., профессор, директор Центра прецизионных инструментальных методов анализа ЦКП (НОЦ) РУДН
Уровень медицинской диагностики в России в последние десятилетия существенно вырос за счет широкого внедрения новейшей инструментальной аналитической базы. Технологии лечения, как терапевтического, так и хирургического, благодаря этому персонифицируются. Большинство лечебных учреждений располагает богатым арсеналом диагностического оборудования, позволяющего, наряду с анализом состава биофлюидов человека, проводить пространственный морфологический и элементный скрининг отдельных органов с помощью ультразвуковых исследований, рентгеновской компьютерной, магнитной резонансной и позитронно-эмиссионной томографии и других радионуклидных методов. Все они основаны на прецизионных измерениях рассеяния, поглощения или эмиссии электромагнитных волн или частиц с их визуализацией и разрешением на миллиметровом уровне. Конечно, соответствующая аппаратура стоит весьма дорого (от 10 до 200 млн руб.), но ее социальный эффект невозможно переоценить. Однако сохраняется значительное отставание от мирового уровня в ранней диагностике онкологических заболеваний и ряда иных патологий, в частности в области акушерства. Причина в том, что в стране практически не ведутся исследования в области метаболомики и протеомики, основанные на исчерпывающей информации по составу биофлюидов и тканей человека из спектров ядерного магнитного резонанса протонов (ЯМР 1Н) и масс-спектров высокого разрешения (МС ВР). В их результативности я убедился, участвуя в международном протеомном конгрессе (Лондон, ноябрь 2016 года).
Детальная диагностическая информация позволяет оптимизировать схему лечения, в частности выбор и дозировку основных и вспомогательных лекарственных препаратов. Если выбор сделан верно, то успех лечения будет всецело зависеть от подлинности и качества лекарственных средств.
Экспертиза лекарственных средств – наиболее консервативная область отечественной медицинской науки. Достаточно упомянуть, что из двух наиболее информативных методов анализа веществ, широко используемых во всех ведущих фармакопеях мира – ЯМР и МС, – последний только в 2015 году впервые введен в методы анализа Государственной фармакопеи РФ (ГФ РФ XIII, ОФС 1.2.1.1.0008.15). Естественно, в ГФ РФ XIII пока нет ни одной частной фармстатьи, основанной на этом методе. Однако спектроскопия ЯМР, присутствуя в ГФ РФ около 20 лет, используется только в одной частной фармстатье по определению подлинности гепарина. Ситуация удручающая, так как всем известно, что на фармацевтическом рынке России много некачественных и фальсифицированных лекарственных субстанций, препаратов и парафармацевтиков. По моему мнению, она обусловлена низким уровнем знаний специалистов фармацевтической отрасли о возможностях использования современных инструментальных физических методов анализа. Вторая причина кроется в ошибочных представлениях ответственных за качество лекарств специалистов регуляторных ведомств об исключительно высокой стоимости прецизионного оборудования ЯМР и МС и его эксплуатации, сложности методик, трудностей их валидации.
Более восьми лет мы проводим исследования лекарственных средств и парафармацевтиков в ЦКП (НОЦ) РУДН методами ЯМР и МС, их внедрение в форме ФСП. Они показали, что сочетанием комплементарных и независимых физических и физико-химических методов можно без пробоподготовки и стандартных образцов проводить анализ подлинности большинства аптечных лекарственных препаратов экономичнее, надежнее, точнее и быстрее, чем фармакопейными методами ГФ РФ XIII. Независимо от характера аналита (субстанция, лекарственный препарат, природное лекарственное сырье или парафармацевтик), алгоритм анализа содержит два универсальных и стандартных этапа: выявление компонент (МС ВР), подтверждение подлинности и определение количественного состава (ЯМР). Затраты на широкомасштабную реализацию такой технологии существенно ниже, чем на аппаратуру для диагностических целей, хотя значимость результатов не менее важна.
Елена САВЕЛЬЕВА
д.х.н., зав. лабораторией аналитической токсикологии НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека ФМБА России
В ряду многочисленных функций химического анализа в медицине важнейшей является диагностическая. С этой точки зрения можно выделить три уровня присутствия химического анализа в медицинской практике. Первый уровень – классический набор лабораторных исследований, в рамках которого инновации ограничиваются упрощением, миниатюризацией, автоматизацией, повышением надежности и производительности стандартных процедур клинического анализа.
Ко второму уровню можно отнести аналитические технологии, освоенные медициной сравнительно недавно, но уже доказавшие свою диагностическую ценность. К их числу можно отнести диагностику врожденных и приобретенных метаболических болезней, установление элементного и биоорганического (профили аминокислот, липидов, кислот цикла Креббса и т.д.) статусов человека для обоснованного назначения нутритивной поддержки, терапевтический лекарственный мониторинг и многое другое. Аналитические технологии второго уровня, в отличие от классических клинических анализов, не могут быть реализованы в широкой сети больниц и поликлиник, поскольку требуют применения высокотехнологичного оборудования. Они поставлены на поток в ряде институтов и научных центров, имеющих специализированные химико-аналитические лаборатории.
К третьему уровню относятся диагностические инновационные методики, преимущественно разработанные в рамках метаболомики и других омиковых подходов. Ключевым фактором диагностической ценности этих методик является специфичность аналитов как биомаркеров определенного биологического процесса (в частности, патологии или риска ее возникновения). Понятие "биомаркер" многогранно, но в контексте аналитической химии под биомаркерами мы подразумеваем регистрируемые средствами химического анализа изменения в профилях тех или иных веществ в определенных биологических средах. Как правило, биомаркеры заболевания или ответа на некое воздействие, способное спровоцировать развитие заболевания, устанавливаются в результате статистической обработки хоть и обширных, но все же ограниченных массивов экспериментальных данных. Априори предугадать все факторы, влияние которых может искажать картину "норма – отклонение от нормы" для определяемых биомаркеров, невозможно. Эти факторы могли бы быть установлены в процессе широкомасштабных клинических испытаний диагностических методик, подобно тому, как устанавливаются прямые и побочные фармакологические эффекты лекарственных средств. В отличие от недостаточно изученных лекарств, лабораторные исследования, особенно неинвазивные, не могут причинить вред пациентам. Казалось бы, препятствий для их проведения не должно быть. При этом нет информации о длительных испытаниях методик определения биомаркеров онкологических, сердечно-сосудистых и других социально значимых заболеваний в рамках их донозологической диагностики. Несмотря на то что полный цикл доклинических и клинических испытаний новых лекарственных средств требует огромных материальных затрат, крупные фармацевтические компании готовы нести эти расходы в расчете на ожидаемую прибыль от последующей продажи лекарств. Существуют государственные программы поддержки испытаний и регистрации новых лекарственных средств. Разработка и апробация новых методик для ранней диагностики заболеваний средствами химического анализа также требует значительных, а главное – долгосрочных инвестиций, но на практике поддерживается лишь через систему краткосрочных научных грантов для небольших научных групп. В итоге многочисленные исследования в этом важнейшем направлении, как правило, завершаются серией публикаций и защищенных диссертаций. Доклиническая и клиническая апробация диагностических моделей, разработанных на омиковой платформе, уже не отвечает в полной мере критериям научной новизны и с высокой степенью вероятности приведет к заключению о недостаточной специфичности исследуемой экспериментальной модели. В то же время, если хотя бы незначительная часть таких исследований поможет реализации новых возможностей ранней диагностики социально значимых заболеваний, это приведет к настоящему прорыву в медицине.
Василий ЧЕРНЫШЕВ
к.т.н., научный сотрудник лаборатории инновационных лекарственных средств МФТИ
Химический анализ сегодня – ключевой "инструмент" медицины в области диагностики и терапии.
Особый интерес представляет разработка методов диагностики заболеваний на самых ранних стадиях и подбора эффективной терапии. Один из ярких примеров такого подхода – диагностика и лечение онкологических заболеваний, которые преждевременно уносят жизни миллионов людей, особенно в экономически развитых странах. Главная причина – запоздалая диагностика этой страшной болезни. Используемые методы скрининга опухолей имеют недостатки, такие как гипердиагностика и ложноотрицательный диагноз, поэтому необходима и весьма перспективна разработка новых подходов к решению этой проблемы на основе химического анализа. Среди возможных путей – поиск новых маркеров болезней, здесь в последние годы есть заметные достижения.
Онкология – только один из многих примеров, где химический анализ является ключом для решения главной задачи. Он также незаменим для разработки лечебных препаратов и проверки их действия при различных заболеваниях.
На данный момент в биохимических и медицинских исследованиях широко применяются такие классические и традиционные методы аналитической химии, как хроматография (газовая, жидкостная, газо-жидкостная и др.), масс-спектрометрия, спектрометрия, калориметрия, иммуноферментные анализы и много других. Значительные усилия ученых направлены на разработку новых подходов к иммуноферментным анализам и использованию уникальных характеристик наноструктур. Перспективны и востребованы работы по нанобиосенсорам и "лабораториям-на-чипе", позволяющим за короткое время проводить измерения при сверхмалой концентрации исследуемого вещества.
Однако внедрение новых аналитических приборов и методов возможно, только если доказана стабильность и воспроизводимость результатов их работы в диагностике и лечении. Хотя разработки новых методов, особенно на наноуровне, имеют большой потенциал, необходимо провести большую работу по их верификации, валидации и внедрению в клиническую практику.
На мой взгляд, будущее медицины в значительной степени связано с достижениями в области аналитической химии. Именно они позволят проводить недорогой и доступный скрининг различных заболеваний, особенно всех видов рака, болезни Альцгеймера и т.д.; ставить точный диагноз задолго до того, как появятся симптомы, обычно выявляемые во время ежегодной диспансеризации; получать результаты лечения в реальном времени и после для определения его эффективности и возможных побочных действий. Задача ученых – поставить аналитическую химию на службу человеку, а это означает не только разработку и апробирование самих аналитических методов, но и создание соответствующего лечебно-диагностического оборудования. Оно должно быть компактным, недорогим, простым в эксплуатации, не требующим присутствия профессионала-медика, подобно приборам по измерению уровня сахара в крови. Тогда многие люди, особенно живущие в небольших городах и поселках, где нет клиники или больницы, сами смогут контролировать некоторые показатели своего здоровья, не выходя из дома.
Гульнара ШАЙДУЛЛИНА
к.х.н., специалист отдела продаж LECO Russia
Наблюдаемое в течение последних десятилетий превращение медицины из призвания в услугу в стране тотального непрофессионализма и обреченного соглашательства приводит к плачевным результатам. Неверные диагнозы, неправильное лечение, или наоборот, самолечение из-за недоверия к рекомендациям новоиспеченных специалистов, или заблуждений, навязанных мощными рекламными кампаниями фармацевтических гигантов. Осталось мало врачей, способных вылечить пациента, иногда на грани возможного, и научить не болеть. Общая нестабильность жизненной ситуации, стрессы, повышенная нагрузка в ущерб профилактике заболеваний, ухудшение экологии, снижение качества продуктов питания – все это приводит к росту заболеваемости. Складывается впечатление, что современные бабушки имеют более крепкое здоровье, чем их внуки. Перед медициной будущего встанет непосильная задача – исправить накопленные ошибки, переломить тенденцию.
Рассчитывать, что возможности аналитической химии смогут заменить профессионализм врача, пожалуй, не стоит. Уже сейчас не совсем ясно, кто отвечает за диагноз, поставленный с помощью каких-то новых аналитических методов: врач или химик-аналитик? Даже если протоколы позволяют трактовать результаты безальтернативно. Внедрение однокнопочных приборов с однозначным выводом по результатам анализа неизбежно вызовет вопрос: кем задается алгоритм трактовки получаемых данных и достаточно ли он корректен?
Повсеместное внедрение сложных приборов при отсутствии достаточной базы для подготовки специалистов соответствующего уровня приводит к неэффективному использованию оборудования. Если даже химическое образование в стране слабо подкреплено освоением современных аналитических методов для изучения природы веществ и химических реакций с использованием дорогостоящего оборудования, то что можно ожидать от медицинского образования? К сожалению, система подготовки специалистов в разных областях такова, что врачи не всегда могут освоить методы химического анализа и корректно их использовать, а химики-аналитики, получив некие данные с достаточным уровнем достоверности результата, не в состоянии перевести эту информацию в значимые для медицины знания.
При внедрении аналитических приборов в клиническую практику проблема нахождения правильного алгоритма трактовки результатов анализа и сбор доказательств, что найденные закономерности являются всеобщими, требуют масштабных исследований и огромных затрат. В условиях постоянного обновления линейки предлагаемых на рынке приборов такая работа требует еще больших вложений. В медицине нельзя ограничиться обнаружением какого-то вещества и определением его концентрации, нужна большая статистика для интерпретации этого значения. Хотя не за горами то время, когда даже мобильные телефоны по составу выдыхаемого воздуха и температуре пальцев руки будут выдавать на экран диагнозы, предупреждения и рекомендации. Остается вопрос: можно ли серьезно относиться к полученной информации?
д.х.н., профессор кафедры органической химии Института химии СПбГУ
Предлагаемых химиками рекомендаций для медицины достаточно много. Можно привести массу примеров уникальных разработок, но хочу добавить немного пессимизма. Во многих диссертационных работах принято рекомендовать новые фармакофоры и новые методы определения биологически активных веществ в биологических же матрицах. Причем не важно, будут ли те и другие впоследствии востребованы или нет. Вопрос, что же из них действительно полезно для медицины, лучше адресовать не химикам (в данном случае они заинтересованная сторона), а медикам, еще лучше – практикующим врачам. В результате может оказаться, что значительная часть таких рекомендаций имеет "декоративный" характер. Используемые в медицине методы часто остаются достаточно "традиционными" (чтобы не сказать "устаревшими"), но это оправдано в соответствии с принципом "не навреди".
Тем не менее в историю начиная с 1970-х годов вошли блестящие разработки фирмы Janssens Pharmaceutical: по результатам анализа мочи новорожденных удалось диагностировать сначала единицы, а потом несколько десятков генетических нарушений. Отмечу самое показательное в этом примере: если мы сейчас захотим сделать то же самое – у нас ничего не получится. Дело в том, что для надежной диагностики отклонений от нормы эту самую норму нужно устанавливать в результате многолетней рутиной работы. Причем так, чтобы, подчеркиваю, никакие объективные (отсутствие финансирования) или субъективные (смена руководства) обстоятельства не смогли помешать сбору фактических данных.
Для всех без исключения лекарственных средств должна быть установлена так называемая фармакокинетика (кинетические закономерности выведения препаратов из живых организмов) и для некоторых – фармакодинамика (механизмы их действия, включая метаболизм). Без применения современных аналитических методов здесь не обойтись.
Если допинг-контроль – не только спорт, но и спортивная медицина, то достижения аналитической химии здесь также несомненны. Однако хорошо известные всем "страсти" вокруг такого контроля показывают, что роль химии-то в нем совсем не главная. Примешивается масса юридических, экономических и других факторов, вплоть до государственных амбиций.
Что касается методов аналитической химии, которые успешно применяются в биохимических и медицинских исследованиях, то это все возможные сочетания известных вариантов хроматографии и масс-спектрометрии. Еще бы добавил полимеразную цепную реакцию (ПЦР), хотя фактически это уже не химия. Магнитно-резонансная томография (МРТ) стала почти рутинным методом медицинской диагностики сегодня, а ее "химический прототип" – ядерный магнитный резонанс – привычным методом структурного анализа в органической химии.
Но в мечтах о светлом будущем не будем торопить события. От естественных наук, в том числе химии, медицину всегда отличало здоровое сопротивление слишком быстрому прогрессу. Кроме того, кто знает, с какими инфекциями и эпидемиями придется нам всем столкнуться в скором времени. На развитии химии это скажется не слишком, а вот медицине придется приспосабливаться.
Виталий ВОЛКОВ
д.ф.-м.н., профессор, зав. лабораторией ЯМР Института проблем химической физики РАН
Ирина АВИЛОВА
к.х.н., инженер-исследователь лаборатории ЯМР Института проблем химической физики РАН
В современной медицине аналитические методы нашли широкое применение. Наибольшее распространение получили методики анализа биологических жидкостей и тканей, многие из которых стали рутинными. Примером может служить хроматография, которая появилась в XX веке, а сейчас повсеместно используется для изучения кинетики распределения лекарственных препаратов в тканях и органах, ранней диагностики заболеваний, поиска различных веществ в организме человека.
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) в последние десятилетия стал основным аналитическим методом и весьма перспективен для использования в медицине. Явление ЯМР основано на резонансном поглощении магнитной энергии ядрами, имеющими отличное от нуля значение ядерного спина и находящимися в постоянном магнитном поле. Сегодня в медицине нашли применение ЯМР высокого разрешения (исследование структуры сложных биологических объектов) и магнитно-резонансная томография (МРТ) для получения томографических изображений внутренних органов и тканей с высокой разрешающей способностью. Для создания новых лекарственных препаратов и понимания механизма их действия перспективен метод ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля (ЯМР ИГМП). С его помощью можно оценивать молекулярную подвижность различных соединений в биологических клетках in vitro и, в частности, количественно определять проницаемость биологических клеток и относительные доли проникших в них веществ. Неоспоримым преимуществом метода является проведение измерений на молекулярном уровне в живых системах. Такие исследования позволяют выполнять раннюю диагностику болезней, связанных с нарушением проницаемости клеточных мембран, например гипертонии (см. Сорокина Н.Ю. Трансмембранный протонный обмен в эритроцитах при первичной гипертонии. Исследование методом ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля: автореф. дисс. ... канд. биол. наук: 03.00.02. Казань, 2000. 25 с.). В Институте проблем химической физики РАН на базе современного ЯМР-спектрометра Bruker Avance-III-400 WB, оснащенного датчиком импульсного градиента магнитного поля, проходят исследования водного обмена и латеральной диффузии в эритроцитах (см.: Avilova I.A., Smolina A.V., Kotelnikov A.I., Kotelnikova R.A., Loskutov V.V. and Volkov V.I. Self-diffusion of water and blood lipids in mouse erythrocytes // Applied Magnetic Resonance. 2016. V. 47. № 3. P. 335–347). В самой начальной стадии изучение взаимодействия потенциальных лекарственных препаратов на основе молекул фуллерена С60 с биологическими клетками. Дальнейшее развитие методики позволит оценивать способность лекарственных препаратов включаться в биологические мембраны, транспортироваться через них и накапливаться в клетках, то есть получать дополнительную информацию о фармакодинамике препарата.
Существуют и определенные трудности на пути внедрения методики. В первую очередь это высокая стоимость и необходимость высококвалифицированного обслуживания ЯМР-спектрометров. В последние годы широкое распространение получили относительно дешевые портативные ЯМР-спектрометры для широкого круга пользователей, их серийно изготовляет фирма Bruker (Германия). В России также начали их производство на фирме "Резонансные системы" (Йошкар-Ола). Таким образом, развитие приборной базы позволяет надеяться на доступность такого оборудования в ближайшей перспективе.
Медицина будущего – это в первую очередь надежная диагностика, которую необходимо проводить на молекулярном уровне. Несомненно, ЯМР займет достойное место в развитии этого направления.
Юрий КАЛАМБЕТ
к.ф-м.н., Генеральный директор ООО "АМПЕРСЕНД"
Я отвечу только на последний вопрос. Мы живем в интересное время – медицина находится в ожидании грядущей революции. Первая революция произошла с появлением антибиотиков, что привело к резкому увеличению продолжительности жизни и проявлению тех болезней, на которые раньше обращали очень мало внимания. Сегодня диагностика достигла высокого уровня и продолжает совершенствоваться, выявляя многие опасные болезни даже на очень ранней стадии, что сильно помогает их лечению. Намечающаяся сейчас революция – это переход от лечения болезней к их профилактике. Гораздо дешевле и комфортнее для пациента не лечиться от уже возникшего заболевания, а, слегка подкорректировав стиль жизни и рацион питания, включив в него биологически активные добавки, избежать появления болезни. При переходе к такой медицине акцент в ее развитии необходимо перенести с разработки препаратов для лечения уже возникших недугов на диагностику предрасположенности, выявление молекулярных механизмов заболевания и разработку "корректирующих воздействий", зачастую индивидуально для каждого пациента. Я бы не стал выделять роль именно химического анализа, поскольку биохимический, генетический и биометрический анализы тоже очень важны и нужно их все рассматривать в комплексе. Не так уж далеко такое будущее, когда геном каждого человека окажется секвенирован, его микробиота исследована, риски просчитаны, и с биометрическим браслетом на руке и чипами под кожей он, выдыхая воздух в химический анализатор, гордо пойдет к своему 120-летию.
Геннадий КАЛАБИН
д.х.н., профессор, директор Центра прецизионных инструментальных методов анализа ЦКП (НОЦ) РУДН
Уровень медицинской диагностики в России в последние десятилетия существенно вырос за счет широкого внедрения новейшей инструментальной аналитической базы. Технологии лечения, как терапевтического, так и хирургического, благодаря этому персонифицируются. Большинство лечебных учреждений располагает богатым арсеналом диагностического оборудования, позволяющего, наряду с анализом состава биофлюидов человека, проводить пространственный морфологический и элементный скрининг отдельных органов с помощью ультразвуковых исследований, рентгеновской компьютерной, магнитной резонансной и позитронно-эмиссионной томографии и других радионуклидных методов. Все они основаны на прецизионных измерениях рассеяния, поглощения или эмиссии электромагнитных волн или частиц с их визуализацией и разрешением на миллиметровом уровне. Конечно, соответствующая аппаратура стоит весьма дорого (от 10 до 200 млн руб.), но ее социальный эффект невозможно переоценить. Однако сохраняется значительное отставание от мирового уровня в ранней диагностике онкологических заболеваний и ряда иных патологий, в частности в области акушерства. Причина в том, что в стране практически не ведутся исследования в области метаболомики и протеомики, основанные на исчерпывающей информации по составу биофлюидов и тканей человека из спектров ядерного магнитного резонанса протонов (ЯМР 1Н) и масс-спектров высокого разрешения (МС ВР). В их результативности я убедился, участвуя в международном протеомном конгрессе (Лондон, ноябрь 2016 года).
Детальная диагностическая информация позволяет оптимизировать схему лечения, в частности выбор и дозировку основных и вспомогательных лекарственных препаратов. Если выбор сделан верно, то успех лечения будет всецело зависеть от подлинности и качества лекарственных средств.
Экспертиза лекарственных средств – наиболее консервативная область отечественной медицинской науки. Достаточно упомянуть, что из двух наиболее информативных методов анализа веществ, широко используемых во всех ведущих фармакопеях мира – ЯМР и МС, – последний только в 2015 году впервые введен в методы анализа Государственной фармакопеи РФ (ГФ РФ XIII, ОФС 1.2.1.1.0008.15). Естественно, в ГФ РФ XIII пока нет ни одной частной фармстатьи, основанной на этом методе. Однако спектроскопия ЯМР, присутствуя в ГФ РФ около 20 лет, используется только в одной частной фармстатье по определению подлинности гепарина. Ситуация удручающая, так как всем известно, что на фармацевтическом рынке России много некачественных и фальсифицированных лекарственных субстанций, препаратов и парафармацевтиков. По моему мнению, она обусловлена низким уровнем знаний специалистов фармацевтической отрасли о возможностях использования современных инструментальных физических методов анализа. Вторая причина кроется в ошибочных представлениях ответственных за качество лекарств специалистов регуляторных ведомств об исключительно высокой стоимости прецизионного оборудования ЯМР и МС и его эксплуатации, сложности методик, трудностей их валидации.
Более восьми лет мы проводим исследования лекарственных средств и парафармацевтиков в ЦКП (НОЦ) РУДН методами ЯМР и МС, их внедрение в форме ФСП. Они показали, что сочетанием комплементарных и независимых физических и физико-химических методов можно без пробоподготовки и стандартных образцов проводить анализ подлинности большинства аптечных лекарственных препаратов экономичнее, надежнее, точнее и быстрее, чем фармакопейными методами ГФ РФ XIII. Независимо от характера аналита (субстанция, лекарственный препарат, природное лекарственное сырье или парафармацевтик), алгоритм анализа содержит два универсальных и стандартных этапа: выявление компонент (МС ВР), подтверждение подлинности и определение количественного состава (ЯМР). Затраты на широкомасштабную реализацию такой технологии существенно ниже, чем на аппаратуру для диагностических целей, хотя значимость результатов не менее важна.
Елена САВЕЛЬЕВА
д.х.н., зав. лабораторией аналитической токсикологии НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека ФМБА России
В ряду многочисленных функций химического анализа в медицине важнейшей является диагностическая. С этой точки зрения можно выделить три уровня присутствия химического анализа в медицинской практике. Первый уровень – классический набор лабораторных исследований, в рамках которого инновации ограничиваются упрощением, миниатюризацией, автоматизацией, повышением надежности и производительности стандартных процедур клинического анализа.
Ко второму уровню можно отнести аналитические технологии, освоенные медициной сравнительно недавно, но уже доказавшие свою диагностическую ценность. К их числу можно отнести диагностику врожденных и приобретенных метаболических болезней, установление элементного и биоорганического (профили аминокислот, липидов, кислот цикла Креббса и т.д.) статусов человека для обоснованного назначения нутритивной поддержки, терапевтический лекарственный мониторинг и многое другое. Аналитические технологии второго уровня, в отличие от классических клинических анализов, не могут быть реализованы в широкой сети больниц и поликлиник, поскольку требуют применения высокотехнологичного оборудования. Они поставлены на поток в ряде институтов и научных центров, имеющих специализированные химико-аналитические лаборатории.
К третьему уровню относятся диагностические инновационные методики, преимущественно разработанные в рамках метаболомики и других омиковых подходов. Ключевым фактором диагностической ценности этих методик является специфичность аналитов как биомаркеров определенного биологического процесса (в частности, патологии или риска ее возникновения). Понятие "биомаркер" многогранно, но в контексте аналитической химии под биомаркерами мы подразумеваем регистрируемые средствами химического анализа изменения в профилях тех или иных веществ в определенных биологических средах. Как правило, биомаркеры заболевания или ответа на некое воздействие, способное спровоцировать развитие заболевания, устанавливаются в результате статистической обработки хоть и обширных, но все же ограниченных массивов экспериментальных данных. Априори предугадать все факторы, влияние которых может искажать картину "норма – отклонение от нормы" для определяемых биомаркеров, невозможно. Эти факторы могли бы быть установлены в процессе широкомасштабных клинических испытаний диагностических методик, подобно тому, как устанавливаются прямые и побочные фармакологические эффекты лекарственных средств. В отличие от недостаточно изученных лекарств, лабораторные исследования, особенно неинвазивные, не могут причинить вред пациентам. Казалось бы, препятствий для их проведения не должно быть. При этом нет информации о длительных испытаниях методик определения биомаркеров онкологических, сердечно-сосудистых и других социально значимых заболеваний в рамках их донозологической диагностики. Несмотря на то что полный цикл доклинических и клинических испытаний новых лекарственных средств требует огромных материальных затрат, крупные фармацевтические компании готовы нести эти расходы в расчете на ожидаемую прибыль от последующей продажи лекарств. Существуют государственные программы поддержки испытаний и регистрации новых лекарственных средств. Разработка и апробация новых методик для ранней диагностики заболеваний средствами химического анализа также требует значительных, а главное – долгосрочных инвестиций, но на практике поддерживается лишь через систему краткосрочных научных грантов для небольших научных групп. В итоге многочисленные исследования в этом важнейшем направлении, как правило, завершаются серией публикаций и защищенных диссертаций. Доклиническая и клиническая апробация диагностических моделей, разработанных на омиковой платформе, уже не отвечает в полной мере критериям научной новизны и с высокой степенью вероятности приведет к заключению о недостаточной специфичности исследуемой экспериментальной модели. В то же время, если хотя бы незначительная часть таких исследований поможет реализации новых возможностей ранней диагностики социально значимых заболеваний, это приведет к настоящему прорыву в медицине.
Василий ЧЕРНЫШЕВ
к.т.н., научный сотрудник лаборатории инновационных лекарственных средств МФТИ
Химический анализ сегодня – ключевой "инструмент" медицины в области диагностики и терапии.
Особый интерес представляет разработка методов диагностики заболеваний на самых ранних стадиях и подбора эффективной терапии. Один из ярких примеров такого подхода – диагностика и лечение онкологических заболеваний, которые преждевременно уносят жизни миллионов людей, особенно в экономически развитых странах. Главная причина – запоздалая диагностика этой страшной болезни. Используемые методы скрининга опухолей имеют недостатки, такие как гипердиагностика и ложноотрицательный диагноз, поэтому необходима и весьма перспективна разработка новых подходов к решению этой проблемы на основе химического анализа. Среди возможных путей – поиск новых маркеров болезней, здесь в последние годы есть заметные достижения.
Онкология – только один из многих примеров, где химический анализ является ключом для решения главной задачи. Он также незаменим для разработки лечебных препаратов и проверки их действия при различных заболеваниях.
На данный момент в биохимических и медицинских исследованиях широко применяются такие классические и традиционные методы аналитической химии, как хроматография (газовая, жидкостная, газо-жидкостная и др.), масс-спектрометрия, спектрометрия, калориметрия, иммуноферментные анализы и много других. Значительные усилия ученых направлены на разработку новых подходов к иммуноферментным анализам и использованию уникальных характеристик наноструктур. Перспективны и востребованы работы по нанобиосенсорам и "лабораториям-на-чипе", позволяющим за короткое время проводить измерения при сверхмалой концентрации исследуемого вещества.
Однако внедрение новых аналитических приборов и методов возможно, только если доказана стабильность и воспроизводимость результатов их работы в диагностике и лечении. Хотя разработки новых методов, особенно на наноуровне, имеют большой потенциал, необходимо провести большую работу по их верификации, валидации и внедрению в клиническую практику.
На мой взгляд, будущее медицины в значительной степени связано с достижениями в области аналитической химии. Именно они позволят проводить недорогой и доступный скрининг различных заболеваний, особенно всех видов рака, болезни Альцгеймера и т.д.; ставить точный диагноз задолго до того, как появятся симптомы, обычно выявляемые во время ежегодной диспансеризации; получать результаты лечения в реальном времени и после для определения его эффективности и возможных побочных действий. Задача ученых – поставить аналитическую химию на службу человеку, а это означает не только разработку и апробирование самих аналитических методов, но и создание соответствующего лечебно-диагностического оборудования. Оно должно быть компактным, недорогим, простым в эксплуатации, не требующим присутствия профессионала-медика, подобно приборам по измерению уровня сахара в крови. Тогда многие люди, особенно живущие в небольших городах и поселках, где нет клиники или больницы, сами смогут контролировать некоторые показатели своего здоровья, не выходя из дома.
Гульнара ШАЙДУЛЛИНА
к.х.н., специалист отдела продаж LECO Russia
Наблюдаемое в течение последних десятилетий превращение медицины из призвания в услугу в стране тотального непрофессионализма и обреченного соглашательства приводит к плачевным результатам. Неверные диагнозы, неправильное лечение, или наоборот, самолечение из-за недоверия к рекомендациям новоиспеченных специалистов, или заблуждений, навязанных мощными рекламными кампаниями фармацевтических гигантов. Осталось мало врачей, способных вылечить пациента, иногда на грани возможного, и научить не болеть. Общая нестабильность жизненной ситуации, стрессы, повышенная нагрузка в ущерб профилактике заболеваний, ухудшение экологии, снижение качества продуктов питания – все это приводит к росту заболеваемости. Складывается впечатление, что современные бабушки имеют более крепкое здоровье, чем их внуки. Перед медициной будущего встанет непосильная задача – исправить накопленные ошибки, переломить тенденцию.
Рассчитывать, что возможности аналитической химии смогут заменить профессионализм врача, пожалуй, не стоит. Уже сейчас не совсем ясно, кто отвечает за диагноз, поставленный с помощью каких-то новых аналитических методов: врач или химик-аналитик? Даже если протоколы позволяют трактовать результаты безальтернативно. Внедрение однокнопочных приборов с однозначным выводом по результатам анализа неизбежно вызовет вопрос: кем задается алгоритм трактовки получаемых данных и достаточно ли он корректен?
Повсеместное внедрение сложных приборов при отсутствии достаточной базы для подготовки специалистов соответствующего уровня приводит к неэффективному использованию оборудования. Если даже химическое образование в стране слабо подкреплено освоением современных аналитических методов для изучения природы веществ и химических реакций с использованием дорогостоящего оборудования, то что можно ожидать от медицинского образования? К сожалению, система подготовки специалистов в разных областях такова, что врачи не всегда могут освоить методы химического анализа и корректно их использовать, а химики-аналитики, получив некие данные с достаточным уровнем достоверности результата, не в состоянии перевести эту информацию в значимые для медицины знания.
При внедрении аналитических приборов в клиническую практику проблема нахождения правильного алгоритма трактовки результатов анализа и сбор доказательств, что найденные закономерности являются всеобщими, требуют масштабных исследований и огромных затрат. В условиях постоянного обновления линейки предлагаемых на рынке приборов такая работа требует еще больших вложений. В медицине нельзя ограничиться обнаружением какого-то вещества и определением его концентрации, нужна большая статистика для интерпретации этого значения. Хотя не за горами то время, когда даже мобильные телефоны по составу выдыхаемого воздуха и температуре пальцев руки будут выдавать на экран диагнозы, предупреждения и рекомендации. Остается вопрос: можно ли серьезно относиться к полученной информации?
Отзывы читателей
