eng
Выпуск #6/2018
О. С. Шохина, А. С. Сергеева, М. П. Крашенинина
Опыт проведения межлабораторных сличительных испытаний по определению показателей качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций
Опыт проведения межлабораторных сличительных испытаний по определению показателей качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций
Просмотры: 2642
Обсуждается вопрос проверки квалификации лабораторий, контролирующих качество лекарственных средств и фармацевтических субстанций путем проведения межлабораторных сличительных испытаний (МСИ). Поднимается проблема анализа результатов МСИ в случае привлечения провайдером субподрядных организаций.
Рассмотрен опыт ФГУП "УНИИМ" проведения МСИ по определению показателей качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций. Перечислены государственные эталоны, средства измерений, оборудование, используемые для подготовки образцов для МСИ, установления приписанных значений, исследования однородности и стабильности, выбора режима измерений. Представлен перечень объектов и определяемых показателей для МСИ в области оценки показателей качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций, проведенных ФГУП "УНИИМ" в период с 2014 по 2018 годы. Продемонстрирован пример повышения уровня квалификации лабораторий при повторном участии в МСИ после выявления и устранения ошибок анализа, обнаруженных при первичном участии. Отмечена тенденция ежегодного роста числа лабораторий – участников проводимых ФГУП "УНИИМ" МСИ лекарственных средств и фармацевтических субстанций, свидетельствующая об их высокой практической ценности.
УДК 615.011:658.562.012.7
DOI: 10.22184/2227-572X.2018.08.6.544.550
Рассмотрен опыт ФГУП "УНИИМ" проведения МСИ по определению показателей качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций. Перечислены государственные эталоны, средства измерений, оборудование, используемые для подготовки образцов для МСИ, установления приписанных значений, исследования однородности и стабильности, выбора режима измерений. Представлен перечень объектов и определяемых показателей для МСИ в области оценки показателей качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций, проведенных ФГУП "УНИИМ" в период с 2014 по 2018 годы. Продемонстрирован пример повышения уровня квалификации лабораторий при повторном участии в МСИ после выявления и устранения ошибок анализа, обнаруженных при первичном участии. Отмечена тенденция ежегодного роста числа лабораторий – участников проводимых ФГУП "УНИИМ" МСИ лекарственных средств и фармацевтических субстанций, свидетельствующая об их высокой практической ценности.
УДК 615.011:658.562.012.7
DOI: 10.22184/2227-572X.2018.08.6.544.550
Теги: ilcs interlaboratory comparisons medicines metrological traceability pharmaceutical substance proficiency testing quality indicators state standard лекарственные препараты межлабораторные сличительные испытания метрологическая прослеживаемость мси проверка квалификации эталоны
ВВЕДЕНИЕ
В современном мире остро стоят вопросы фальсификации лекарственных средств различного назначения. Одна из причин сложившейся ситуации – недостаток мер по выявлению и предотвращению поступления поддельных медикаментов на фармацевтический рынок. Первостепенной становится задача выявления фальсифицированной продукции на всех этапах продвижения лекарственных средств от производителя до потребителя. Поэтому к квалификации лабораторий, занимающихся контролем качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций, предъявляются повышенные требования. Компетентность и уровень квалификации испытательных лабораторий должны, по возможности, оцениваться по результатам их участия в МСИ [1].
МСИ представляют собой вид деятельности, включающий организацию, выполнение и оценку результатов измерений или испытаний одного и того же или нескольких подобных образцов по одним и тем же показателям состава или свойств двумя или более лабораториями в соответствии с заранее установленными критериями [2]. Эти функции возложены на организации – провайдеры МСИ. Сегодня наблюдается тенденция увеличения числа провайдеров МСИ, как аккредитованных на соответствие ГОСТ ISO / IEC 17043 [3] и обладающих соответствующим персоналом, материальной и технической базой, так и не имеющих свидетельства об аккредитации. При этом в МСИ, организуемых различными провайдерами, объекты и определяемые показатели могут совпадать. Поэтому перед испытательной лабораторией встает задача выбора провайдера для проведения наиболее достоверной и объективной оценки ее квалификации.
На наш взгляд, при организации МСИ наиболее важны два ключевых момента: подготовка образцов и компетентная оценка результатов, полученных лабораториями-участниками. Эти два этапа тесно взаимосвязаны друг с другом. Например, при подготовке образцов МСИ необходимо оценить их однородность и стабильность, а также установить приписанные значения определяемых показателей. Эти процедуры, как правило, трудоемкие, продолжительные и требуют привлечения квалифицированного персонала и сложных инструментальных методов анализа. В то же время, до сих пор разрешена деятельность провайдеров МСИ, не обладающих ни приборной базой, ни персоналом. Такая ситуация не противоречит требованиям ГОСТ ISO / IEC 17043 [3], который допускает привлечение сторонних организаций (субподрядчиков или соисполнителей) для проведения испытаний образцов МСИ. Однако провайдер может столкнуться с дополнительными трудностями, связанными, например, с составлением инструкций для участников или при ответе на их уточняющие вопросы, а также при оценке протоколов испытаний и анализе результатов проведенных МСИ в целом. Такому провайдеру будет сложно, а иногда и невозможно выявить истинные причины недостоверных результатов МСИ, которые могут быть обусловлены недостатками в подготовке образцов, ошибками в сопроводительной документации, разрешающей применение недопустимых методов измерений, либо неверной оценкой неопределенности измерений и т. д.
Отсутствие у провайдера опыта непосредственной экспериментальной работы негативно сказывается на обратной связи с лабораториями-участниками, специализирующимися на рутинном анализе объектов, аналогичных образцам для МСИ, и досконально знающими, как сам объект, так и методы его исследования. Поэтому некорректные ответы (или их отсутствие) на вопросы участников, неправильная терминология, используемая персоналом провайдера, в свою очередь, могут вызвать недоверие участников к провайдеру, сомнение в его компетентности и правильности оценки результатов.
Таким образом, основной критерий, который следует учитывать лабораториям при выборе провайдера, – это наличие у него соответствующей эталонной и инструментальной базы, квалифицированного персонала, обладающего глубокими теоретическими знаниями и практическим опытом работы с определенными типами объектов, а также владеющего методами их испытаний. Только такой провайдер способен обеспечить достоверную и объективную проверку компетентности лабораторий.
Примером аккредитованного провайдера МСИ, имеющего необходимые ресурсы для объективной проверки квалификации лабораторий-участников, является ФГУП "УНИИМ" (Свидетельство об аккредитации RA.RU.430158 от 23.09.2016 г., выданное Федеральной службой по аккредитации). Институт – держатель десяти государственных первичных эталонов и четырех государственных вторичных эталонов, обеспечен необходимыми помещениями, оборудованием, приборами, оргтехникой, персоналом соответствующей квалификации для изготовления, аттестации, рассылки образцов для МСИ, обработки данных, передачи информации, а также получения материалов и документов. Область аккредитации ФГУП "УНИИМ" охватывает широкую номенклатуру объектов и определяемых показателей (параметров). Институт – единственный в России провайдер, аккредитованный на проведение МСИ таких востребованных объектов, как лекарственные средства и фармацевтических субстанции. Настоящая статья посвящена описанию опыта ФГУП "УНИИМ" по проведению МСИ в области определения показателей качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций.
ОБОРУДОВАНИЕ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИИ МСИ
ФГУП "УНИИМ" обладает эталонной и инструментальной базой для реализации практически всего спектра методов анализа лекарственных средств, который необходим для выявления аналитических и методических проблем, сравнения эффективности применяемых методов измерений, установления приписанного значения. Коллектив института всегда готов прийти на помощь и дать квалифицированный совет участвующим в МСИ лабораториям. В табл. 1 представлены государственные первичные и вторичные эталоны единиц величин, используемые при проведении МСИ по определению показателей качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций. Состав эталонов и их метрологические характеристики описаны в работах [4–8].
Внешний вид эталонов представлен на рис. 1–3.
В дополнение к вышеперечисленному, ФГУП "УНИИМ" имеет установку для проведения иммуноферментного анализа, спектрофотометр УФ-видимого диапазона и цифровой рефрактометр.
ПОДГОТОВКА ОБРАЗЦОВ ДЛЯ МСИ
К образцам для проведения МСИ в области лекарственных средств и фармацевтических субстанций предъявляются общие требования, в частности, приписанные значения образцов должны обладать метрологической прослеживаемостью к эталонам единиц величин. Сами образцы необходимо проверить на стабильность и однородность [3].
Для подготовки, хранения и создания условий для исследования стабильности и однородности образцов используют следующее оборудование: размалывающее устройство, мельницу ножевую с охлаждением рабочей камеры, полуавтоматический вибрационный ситовой шейкер с комплектом сит, термостат охлаждающий, набор для измерения плотности методом Архимеда, климатическую камеру, муфельную печь, емкости различного объема для растворителя, термометр ртутный стеклянный, делитель проб, ламинарный бокс.
В некоторых случаях для корректного составления документов, сопровождающих образцы для МСИ, а также обоснованной интерпретации результатов МСИ требуется проведение дополнительных исследований. Так, например, при подготовке МСИ в 2018 году (раунд МСИ 241-Л(вода)) для характеризации образцов был привлечен синхронный термогравиметрический анализатор с масс-спектрометрическим детектированием из состава ГЭТ 173-2017. Результаты исследований позволили не только установить приписанные значения показателей, но и дать рекомендации лабораториям-участникам по выбору температуры для определения потери в массе при высушивании по Госфармакопее (ОФС.1.2.1.0010.15) [9].
На рис. 4 в качестве примера представлены типичные кривые потери массы (температура: начала выделения воды- 117,5 °C, максимального выделения воды – 133,8 °C, прекращения выделения воды 200 °C), ионного тока с массовым числом m / z=18 (характерного для воды) и теплового эффекта процесса.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В период с 2014 по 2018 годы ФГУП "УНИИМ" провел 11 раундов МСИ в области оценки показателей качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций. Перечень объектов и определяемых показателей представлен в табл. 2.
По результатам проведенных МСИ выявлены следующие особенности. Во-первых, анализ лекарственных средств и фармацевтических субстанций включает, как правило, два этапа. На первом проверяют подлинность лекарства, а на втором – проводят его количественный химический анализ. При этом следует выделить задачи проверки подлинности (идентификации) лекарственных средств в единичных первичных упаковках (ампулах, шприц-тюбиках и т. п.), для решения которых применяются неразрушающие методы анализа, например, комбинационное рассеяние света. Во-вторых, поскольку результаты качественных испытаний (первый этап) являются описательными, то нельзя применять статистические методы, используемые для анализа количественных данных. Поэтому полученные участником МСИ данные сравнивают с приписанным значением. Если они совпадают, делают вывод о том, что испытание выполнено на приемлемом уровне [3].
В-третьих, при анализе одних и тех же лекарственных средств и фармацевтических субстанций лаборатории используют различные методы. На рис. 5, в качестве примера, представлены результаты участников раунда МСИ 241-ЛГ-1/2017 при определении показателя "содержание сахаров (массовая концентрация раствора глюкозы)" методами рефрактометрии (индекс "р" на рисунке), поляриметрии (индекс "п"), спектрофотометрии (индекс "с") и титриметрии (индекс "т").
Из рис. 5 видно, что все лаборатории, за исключением двух, выполнили измерения на удовлетворительном уровне (значение z-индекса по модулю меньше или равно двум). При этом сопоставимы результаты измерений, полученные разными методами. Две лаборатории получили неудовлетворительные результаты (см. рис. 5), что свидетельствует об определенных проблемах при проведении измерений.
Анализ результатов МСИ показывает, что сомнительные и неудовлетворительные данные, как правило, показывают лаборатории, впервые участвующие в раунде МСИ. В то время как, повторное и периодическое участие в МСИ приводит к улучшению показателей благодаря совместному обсуждению неудовлетворительных результатов со специалистами ФГУП "УНИИМ", выявлению и устранению ошибок анализа.
На рис. 6 приведены результаты лабораторий, участвовавших в раунде МСИ 241-ЛГ в 2016 и 2017 годах. Из рис. 6 видно, что все лаборатории, повторно участвовавшие в 2017 году в раунде МСИ 241-ЛГ, улучшили или подтвердили полученные ранее результаты. Особенно наглядным является пример участия в МСИ лаборатории под кодовым номером 4р, которая в 2016 году показала неудовлетворительный результат, а в 2017 году – результат, близкий к приписанному значению.
В табл. 3 приведены данные о числе раундов и лабораторий-участников МСИ по лекарственным средствам и фармацевтическим субстанциям, проводимым в ФГУП "УНИИМ" в период с 2014 по 2018 годы.
Данные табл. 3 демонстрируют тенденцию ежегодного (в среднем в полтора раза) увеличения числа лабораторий, принимающих участие в МСИ лекарственных средств и фармацевтических субстанций, которые проводит ФГУП "УНИИМ". Это может быть связано, во‑первых, с увеличением числа проводимых в году раундов, а во‑вторых, ростом интереса лабораторий, занимающихся анализом лекарственных средств, к участию в МСИ.
ВЫВОДЫ
Опыт ФГУП "УНИИМ" в проведении МСИ по определению показателей качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций демонстрирует их высокую практическую ценность как для лабораторий-участников МСИ, так и для ФГУП "УНИИМ".
Для лабораторий-участников можно выделить следующие преимущества:
• МСИ проводят специалисты, обладающие глубокими знаниями в области химии и метрологии. Они могут дать не только формальную оценку квалификации лабораторий-участников, но и прокомментировать полученные результаты и провести сравнение различных методов измерений;
• участие в МСИ дает возможность лабораториям подтвердить свою компетентность, проверить уровень квалификации, осуществить контроль качества применяемых методик измерений, выявить методические проблемы и повысить технический уровень своих специалистов, а также сравнить эффективность применяемых ими методов измерений.
Специалисты ФГУП "УНИИМ" при проведении МСИ решают следующие задачи:
• увеличить востребованность государственных первичных и вторичных эталонов;
• следить за современными тенденциями по применяемым методам измерений и по возникающим вопросам метрологического обеспечения;
• применять на практике разрабатываемые стандартные образцы (СО) путем проведения МСИ на материалах СО, прошедших предварительные исследования однородности и стабильности и имеющих приписанные значения, прослеживаемые к государственным эталонам. Выпущенные таким образом СО будут иметь прослеживаемость к единицам СИ, обеспеченную измерениями на эталонах, и установленную коммутативность, поскольку их применимость для разных методов измерений подтверждена результатами МСИ.
ЛИТЕРАТУРА
1. ГОСТ ИСО / МЭК 17025-2009 Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий. М.: Стандартинформ, 2013.
2. ГОСТ Р 50779.60-2017 Статистические методы. Применение при проверке квалификации посредством межлабораторных испытаний. М.: Стандартинформ, 2017.
3. ГОСТ ISO / IEC 17043-2013 Оценка соответствия. Основные требования к проведению проверки квалификации. М.: Стандартинформ, 2016.
4. Горшков В. В., Коряков В. И., Медведевских М. Ю., Медведевских С. В. Государственный первичный эталон единиц массовой доли и массовой концентрации влаги в твердых веществах и материалах // Измерительная техника. 2010. № 4. С. 24–27.
5. Медведевских С. В., Медведевских М. Ю., Карпов Ю. А. Общие подходы к оценке неопределенности результатов воспроизведения единиц содержания воды в твердых веществах и материалах // Измерительная техника. 2015. № 8. С. 65–70.
6. Медведевских М. Ю., Крашенинина М. П., Сергеева А. С., Шохина О. С. Эталонная установка на основе термогравиметрического анализа с масс-спектрометрическим детектированием в составе государственного первичного эталона ГЭТ 173 // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. 2018. № 6. С. 63–70.
7. Крашенинина М. П., Медведевских М. Ю., Неудачина Л. К., Собина Е. П. Оценка точности методов обработки кривых кислотно-основного титрования при потенциометрическом способе фиксации данных // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. 2012. № 12. С. 68–72.
8. Шохина О. С., Медведевских М. Ю., Крашенинина М. П., Макарова С. Г., Крылов А. И., Ткаченко И. Ю., Михеева А. Ю. Разработка государственного вторичного эталона и стандартных образцов состава на основе жидкостной и газовой хроматографии // Стандартные образцы. 2017. № 1. С. 9–26.
9. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. М.: ФЭМБ, 2015. 1469 с.
REFERENCES
1. ISO / IEC 17025:2005 General Requirements for the Competence of Testing and Calibration Laboratories.
2. ISO 13528:2015 Statistical Methods for Use in Proficiency Testing by Interlaboratory Comparison.
3. ISO / IEC 17043:2010 Conformity Assessment – General Requirements for Proficiency Testing.
4. Gorshkov V. V., Koryakov V. I., Medvedevskikh M. Yu., Medvedevskikh S. V. State Primary Standard of Unit of Mass Fraction and Unit of Mass Concentration of Moisture in Solid Substances and Solid Fabricated Materials. Measurement Techniques, 2010, no. 4, P. 386–390.
5. Medvedevskikh S. V., Medvedevskikh M. Y., Karpov Y. A. General Approaches to the Estimation of Uncertainty in the Results of Reproducing Units of Water Content in Solids and Materials. Measurement Techniques, 2015, № 8, P. 926–933.
6. Medvedevskikh M. Y., Krasheninina M. P., Sergeeva A. S., Shokhina O. S. A Reference Installation Based on Thermo-gravimetric Analysis with Mass-spectrometric Detection as a Part of the State Primary Standard GET 173. Zavodskaya Laboratoriya. Diagnostika Materialov – Industrial laboratory. Diagnostics of materials, 2018, № 6, P. 63–70.
7. Krasheninina M. P., Medvedevskikh M. Yu., Neudachina L. K., Sobina E. P. Evaluation of the Accuracy of the Methods of Processing Acid-Base Titration Curves in Case of Potentiometric Method of Data Recording. Zavodskaya Laboratoriya. Diagnostika Materialov – Industrial laboratory. Diagnostics of materials, 2012, № 12, P. 68–72.
8. Shokhina O. S., Medvedevskikh M. Yu., Krasheninina M. P., Makarova S. G., Krylov A. I., Tkachenko I. Yu., Mikheeva A. Yu. Development of the State Secondary Measurement Standard and Certified Reference Materials for Composition on the Basis of Liquid and Gas Chromatography. Standartnye obrazcy – Reference materials, 2017, № 1, P. 9–26.
9. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. XIII Edition. M.: FEMB Publ., 2015. 1469 p.
В современном мире остро стоят вопросы фальсификации лекарственных средств различного назначения. Одна из причин сложившейся ситуации – недостаток мер по выявлению и предотвращению поступления поддельных медикаментов на фармацевтический рынок. Первостепенной становится задача выявления фальсифицированной продукции на всех этапах продвижения лекарственных средств от производителя до потребителя. Поэтому к квалификации лабораторий, занимающихся контролем качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций, предъявляются повышенные требования. Компетентность и уровень квалификации испытательных лабораторий должны, по возможности, оцениваться по результатам их участия в МСИ [1].
МСИ представляют собой вид деятельности, включающий организацию, выполнение и оценку результатов измерений или испытаний одного и того же или нескольких подобных образцов по одним и тем же показателям состава или свойств двумя или более лабораториями в соответствии с заранее установленными критериями [2]. Эти функции возложены на организации – провайдеры МСИ. Сегодня наблюдается тенденция увеличения числа провайдеров МСИ, как аккредитованных на соответствие ГОСТ ISO / IEC 17043 [3] и обладающих соответствующим персоналом, материальной и технической базой, так и не имеющих свидетельства об аккредитации. При этом в МСИ, организуемых различными провайдерами, объекты и определяемые показатели могут совпадать. Поэтому перед испытательной лабораторией встает задача выбора провайдера для проведения наиболее достоверной и объективной оценки ее квалификации.
На наш взгляд, при организации МСИ наиболее важны два ключевых момента: подготовка образцов и компетентная оценка результатов, полученных лабораториями-участниками. Эти два этапа тесно взаимосвязаны друг с другом. Например, при подготовке образцов МСИ необходимо оценить их однородность и стабильность, а также установить приписанные значения определяемых показателей. Эти процедуры, как правило, трудоемкие, продолжительные и требуют привлечения квалифицированного персонала и сложных инструментальных методов анализа. В то же время, до сих пор разрешена деятельность провайдеров МСИ, не обладающих ни приборной базой, ни персоналом. Такая ситуация не противоречит требованиям ГОСТ ISO / IEC 17043 [3], который допускает привлечение сторонних организаций (субподрядчиков или соисполнителей) для проведения испытаний образцов МСИ. Однако провайдер может столкнуться с дополнительными трудностями, связанными, например, с составлением инструкций для участников или при ответе на их уточняющие вопросы, а также при оценке протоколов испытаний и анализе результатов проведенных МСИ в целом. Такому провайдеру будет сложно, а иногда и невозможно выявить истинные причины недостоверных результатов МСИ, которые могут быть обусловлены недостатками в подготовке образцов, ошибками в сопроводительной документации, разрешающей применение недопустимых методов измерений, либо неверной оценкой неопределенности измерений и т. д.
Отсутствие у провайдера опыта непосредственной экспериментальной работы негативно сказывается на обратной связи с лабораториями-участниками, специализирующимися на рутинном анализе объектов, аналогичных образцам для МСИ, и досконально знающими, как сам объект, так и методы его исследования. Поэтому некорректные ответы (или их отсутствие) на вопросы участников, неправильная терминология, используемая персоналом провайдера, в свою очередь, могут вызвать недоверие участников к провайдеру, сомнение в его компетентности и правильности оценки результатов.
Таким образом, основной критерий, который следует учитывать лабораториям при выборе провайдера, – это наличие у него соответствующей эталонной и инструментальной базы, квалифицированного персонала, обладающего глубокими теоретическими знаниями и практическим опытом работы с определенными типами объектов, а также владеющего методами их испытаний. Только такой провайдер способен обеспечить достоверную и объективную проверку компетентности лабораторий.
Примером аккредитованного провайдера МСИ, имеющего необходимые ресурсы для объективной проверки квалификации лабораторий-участников, является ФГУП "УНИИМ" (Свидетельство об аккредитации RA.RU.430158 от 23.09.2016 г., выданное Федеральной службой по аккредитации). Институт – держатель десяти государственных первичных эталонов и четырех государственных вторичных эталонов, обеспечен необходимыми помещениями, оборудованием, приборами, оргтехникой, персоналом соответствующей квалификации для изготовления, аттестации, рассылки образцов для МСИ, обработки данных, передачи информации, а также получения материалов и документов. Область аккредитации ФГУП "УНИИМ" охватывает широкую номенклатуру объектов и определяемых показателей (параметров). Институт – единственный в России провайдер, аккредитованный на проведение МСИ таких востребованных объектов, как лекарственные средства и фармацевтических субстанции. Настоящая статья посвящена описанию опыта ФГУП "УНИИМ" по проведению МСИ в области определения показателей качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций.
ОБОРУДОВАНИЕ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИИ МСИ
ФГУП "УНИИМ" обладает эталонной и инструментальной базой для реализации практически всего спектра методов анализа лекарственных средств, который необходим для выявления аналитических и методических проблем, сравнения эффективности применяемых методов измерений, установления приписанного значения. Коллектив института всегда готов прийти на помощь и дать квалифицированный совет участвующим в МСИ лабораториям. В табл. 1 представлены государственные первичные и вторичные эталоны единиц величин, используемые при проведении МСИ по определению показателей качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций. Состав эталонов и их метрологические характеристики описаны в работах [4–8].
Внешний вид эталонов представлен на рис. 1–3.
В дополнение к вышеперечисленному, ФГУП "УНИИМ" имеет установку для проведения иммуноферментного анализа, спектрофотометр УФ-видимого диапазона и цифровой рефрактометр.
ПОДГОТОВКА ОБРАЗЦОВ ДЛЯ МСИ
К образцам для проведения МСИ в области лекарственных средств и фармацевтических субстанций предъявляются общие требования, в частности, приписанные значения образцов должны обладать метрологической прослеживаемостью к эталонам единиц величин. Сами образцы необходимо проверить на стабильность и однородность [3].
Для подготовки, хранения и создания условий для исследования стабильности и однородности образцов используют следующее оборудование: размалывающее устройство, мельницу ножевую с охлаждением рабочей камеры, полуавтоматический вибрационный ситовой шейкер с комплектом сит, термостат охлаждающий, набор для измерения плотности методом Архимеда, климатическую камеру, муфельную печь, емкости различного объема для растворителя, термометр ртутный стеклянный, делитель проб, ламинарный бокс.
В некоторых случаях для корректного составления документов, сопровождающих образцы для МСИ, а также обоснованной интерпретации результатов МСИ требуется проведение дополнительных исследований. Так, например, при подготовке МСИ в 2018 году (раунд МСИ 241-Л(вода)) для характеризации образцов был привлечен синхронный термогравиметрический анализатор с масс-спектрометрическим детектированием из состава ГЭТ 173-2017. Результаты исследований позволили не только установить приписанные значения показателей, но и дать рекомендации лабораториям-участникам по выбору температуры для определения потери в массе при высушивании по Госфармакопее (ОФС.1.2.1.0010.15) [9].
На рис. 4 в качестве примера представлены типичные кривые потери массы (температура: начала выделения воды- 117,5 °C, максимального выделения воды – 133,8 °C, прекращения выделения воды 200 °C), ионного тока с массовым числом m / z=18 (характерного для воды) и теплового эффекта процесса.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В период с 2014 по 2018 годы ФГУП "УНИИМ" провел 11 раундов МСИ в области оценки показателей качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций. Перечень объектов и определяемых показателей представлен в табл. 2.
По результатам проведенных МСИ выявлены следующие особенности. Во-первых, анализ лекарственных средств и фармацевтических субстанций включает, как правило, два этапа. На первом проверяют подлинность лекарства, а на втором – проводят его количественный химический анализ. При этом следует выделить задачи проверки подлинности (идентификации) лекарственных средств в единичных первичных упаковках (ампулах, шприц-тюбиках и т. п.), для решения которых применяются неразрушающие методы анализа, например, комбинационное рассеяние света. Во-вторых, поскольку результаты качественных испытаний (первый этап) являются описательными, то нельзя применять статистические методы, используемые для анализа количественных данных. Поэтому полученные участником МСИ данные сравнивают с приписанным значением. Если они совпадают, делают вывод о том, что испытание выполнено на приемлемом уровне [3].
В-третьих, при анализе одних и тех же лекарственных средств и фармацевтических субстанций лаборатории используют различные методы. На рис. 5, в качестве примера, представлены результаты участников раунда МСИ 241-ЛГ-1/2017 при определении показателя "содержание сахаров (массовая концентрация раствора глюкозы)" методами рефрактометрии (индекс "р" на рисунке), поляриметрии (индекс "п"), спектрофотометрии (индекс "с") и титриметрии (индекс "т").
Из рис. 5 видно, что все лаборатории, за исключением двух, выполнили измерения на удовлетворительном уровне (значение z-индекса по модулю меньше или равно двум). При этом сопоставимы результаты измерений, полученные разными методами. Две лаборатории получили неудовлетворительные результаты (см. рис. 5), что свидетельствует об определенных проблемах при проведении измерений.
Анализ результатов МСИ показывает, что сомнительные и неудовлетворительные данные, как правило, показывают лаборатории, впервые участвующие в раунде МСИ. В то время как, повторное и периодическое участие в МСИ приводит к улучшению показателей благодаря совместному обсуждению неудовлетворительных результатов со специалистами ФГУП "УНИИМ", выявлению и устранению ошибок анализа.
На рис. 6 приведены результаты лабораторий, участвовавших в раунде МСИ 241-ЛГ в 2016 и 2017 годах. Из рис. 6 видно, что все лаборатории, повторно участвовавшие в 2017 году в раунде МСИ 241-ЛГ, улучшили или подтвердили полученные ранее результаты. Особенно наглядным является пример участия в МСИ лаборатории под кодовым номером 4р, которая в 2016 году показала неудовлетворительный результат, а в 2017 году – результат, близкий к приписанному значению.
В табл. 3 приведены данные о числе раундов и лабораторий-участников МСИ по лекарственным средствам и фармацевтическим субстанциям, проводимым в ФГУП "УНИИМ" в период с 2014 по 2018 годы.
Данные табл. 3 демонстрируют тенденцию ежегодного (в среднем в полтора раза) увеличения числа лабораторий, принимающих участие в МСИ лекарственных средств и фармацевтических субстанций, которые проводит ФГУП "УНИИМ". Это может быть связано, во‑первых, с увеличением числа проводимых в году раундов, а во‑вторых, ростом интереса лабораторий, занимающихся анализом лекарственных средств, к участию в МСИ.
ВЫВОДЫ
Опыт ФГУП "УНИИМ" в проведении МСИ по определению показателей качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций демонстрирует их высокую практическую ценность как для лабораторий-участников МСИ, так и для ФГУП "УНИИМ".
Для лабораторий-участников можно выделить следующие преимущества:
• МСИ проводят специалисты, обладающие глубокими знаниями в области химии и метрологии. Они могут дать не только формальную оценку квалификации лабораторий-участников, но и прокомментировать полученные результаты и провести сравнение различных методов измерений;
• участие в МСИ дает возможность лабораториям подтвердить свою компетентность, проверить уровень квалификации, осуществить контроль качества применяемых методик измерений, выявить методические проблемы и повысить технический уровень своих специалистов, а также сравнить эффективность применяемых ими методов измерений.
Специалисты ФГУП "УНИИМ" при проведении МСИ решают следующие задачи:
• увеличить востребованность государственных первичных и вторичных эталонов;
• следить за современными тенденциями по применяемым методам измерений и по возникающим вопросам метрологического обеспечения;
• применять на практике разрабатываемые стандартные образцы (СО) путем проведения МСИ на материалах СО, прошедших предварительные исследования однородности и стабильности и имеющих приписанные значения, прослеживаемые к государственным эталонам. Выпущенные таким образом СО будут иметь прослеживаемость к единицам СИ, обеспеченную измерениями на эталонах, и установленную коммутативность, поскольку их применимость для разных методов измерений подтверждена результатами МСИ.
ЛИТЕРАТУРА
1. ГОСТ ИСО / МЭК 17025-2009 Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий. М.: Стандартинформ, 2013.
2. ГОСТ Р 50779.60-2017 Статистические методы. Применение при проверке квалификации посредством межлабораторных испытаний. М.: Стандартинформ, 2017.
3. ГОСТ ISO / IEC 17043-2013 Оценка соответствия. Основные требования к проведению проверки квалификации. М.: Стандартинформ, 2016.
4. Горшков В. В., Коряков В. И., Медведевских М. Ю., Медведевских С. В. Государственный первичный эталон единиц массовой доли и массовой концентрации влаги в твердых веществах и материалах // Измерительная техника. 2010. № 4. С. 24–27.
5. Медведевских С. В., Медведевских М. Ю., Карпов Ю. А. Общие подходы к оценке неопределенности результатов воспроизведения единиц содержания воды в твердых веществах и материалах // Измерительная техника. 2015. № 8. С. 65–70.
6. Медведевских М. Ю., Крашенинина М. П., Сергеева А. С., Шохина О. С. Эталонная установка на основе термогравиметрического анализа с масс-спектрометрическим детектированием в составе государственного первичного эталона ГЭТ 173 // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. 2018. № 6. С. 63–70.
7. Крашенинина М. П., Медведевских М. Ю., Неудачина Л. К., Собина Е. П. Оценка точности методов обработки кривых кислотно-основного титрования при потенциометрическом способе фиксации данных // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. 2012. № 12. С. 68–72.
8. Шохина О. С., Медведевских М. Ю., Крашенинина М. П., Макарова С. Г., Крылов А. И., Ткаченко И. Ю., Михеева А. Ю. Разработка государственного вторичного эталона и стандартных образцов состава на основе жидкостной и газовой хроматографии // Стандартные образцы. 2017. № 1. С. 9–26.
9. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. М.: ФЭМБ, 2015. 1469 с.
REFERENCES
1. ISO / IEC 17025:2005 General Requirements for the Competence of Testing and Calibration Laboratories.
2. ISO 13528:2015 Statistical Methods for Use in Proficiency Testing by Interlaboratory Comparison.
3. ISO / IEC 17043:2010 Conformity Assessment – General Requirements for Proficiency Testing.
4. Gorshkov V. V., Koryakov V. I., Medvedevskikh M. Yu., Medvedevskikh S. V. State Primary Standard of Unit of Mass Fraction and Unit of Mass Concentration of Moisture in Solid Substances and Solid Fabricated Materials. Measurement Techniques, 2010, no. 4, P. 386–390.
5. Medvedevskikh S. V., Medvedevskikh M. Y., Karpov Y. A. General Approaches to the Estimation of Uncertainty in the Results of Reproducing Units of Water Content in Solids and Materials. Measurement Techniques, 2015, № 8, P. 926–933.
6. Medvedevskikh M. Y., Krasheninina M. P., Sergeeva A. S., Shokhina O. S. A Reference Installation Based on Thermo-gravimetric Analysis with Mass-spectrometric Detection as a Part of the State Primary Standard GET 173. Zavodskaya Laboratoriya. Diagnostika Materialov – Industrial laboratory. Diagnostics of materials, 2018, № 6, P. 63–70.
7. Krasheninina M. P., Medvedevskikh M. Yu., Neudachina L. K., Sobina E. P. Evaluation of the Accuracy of the Methods of Processing Acid-Base Titration Curves in Case of Potentiometric Method of Data Recording. Zavodskaya Laboratoriya. Diagnostika Materialov – Industrial laboratory. Diagnostics of materials, 2012, № 12, P. 68–72.
8. Shokhina O. S., Medvedevskikh M. Yu., Krasheninina M. P., Makarova S. G., Krylov A. I., Tkachenko I. Yu., Mikheeva A. Yu. Development of the State Secondary Measurement Standard and Certified Reference Materials for Composition on the Basis of Liquid and Gas Chromatography. Standartnye obrazcy – Reference materials, 2017, № 1, P. 9–26.
9. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. XIII Edition. M.: FEMB Publ., 2015. 1469 p.
Отзывы читателей
