eng
Выпуск #3/2023
О. В. Моногарова
Методы качественного экспресс-анализа лекарственных средств: настоящее и будущее
Методы качественного экспресс-анализа лекарственных средств: настоящее и будущее
Просмотры: 1029
10.22184/2227-572X.2023.13.3.190.197
Представлен краткий обзор методов, используемых в фармации для качественного экспресс-анализа лекарственных препаратов. Систематизированы методы идентификации действующих веществ в аптечных условиях. Проведено сравнение аналитических возможностей методов, указаны их преимущества и ограничения. Отмечены перспективы развития тест-методов для контроля подлинности лекарственных средств. Особое внимание уделено различным вариантам цветометрии, которые в будущем могут стать одними из основных методов быстрого контроля подлинности лекарственных препаратов и мониторинга их качества.
Представлен краткий обзор методов, используемых в фармации для качественного экспресс-анализа лекарственных препаратов. Систематизированы методы идентификации действующих веществ в аптечных условиях. Проведено сравнение аналитических возможностей методов, указаны их преимущества и ограничения. Отмечены перспективы развития тест-методов для контроля подлинности лекарственных средств. Особое внимание уделено различным вариантам цветометрии, которые в будущем могут стать одними из основных методов быстрого контроля подлинности лекарственных препаратов и мониторинга их качества.
Теги: authenticity control drug express analysis pharmacy test methods контроль подлинности лекарственное средство тест-методы фармация экспресс-анализ
Методы качественного
экспресс-анализа лекарственных средств: настоящее и будущее
О. В. Моногарова, к. х. н.
Представлен краткий обзор методов, используемых в фармации для качественного экспресс-анализа лекарственных препаратов. Систематизированы методы идентификации действующих веществ в аптечных условиях. Проведено сравнение аналитических возможностей методов, указаны их преимущества и ограничения. Отмечены перспективы развития тест-методов для контроля подлинности лекарственных средств. Особое внимание уделено различным вариантам цветометрии, которые в будущем могут стать одними из основных методов быстрого контроля подлинности лекарственных препаратов и мониторинга их качества.
Ключевые слова: экспресс-анализ, контроль подлинности, тест-методы, лекарственное средство, фармация
Введение
Лекарственное средство (препарат) – вещество или смесь веществ синтетического или природного происхождения в виде определенной лекарственной формы (таблетки, капсулы, растворы, мази и т. п.), применяемые для профилактики, диагностики и лечения заболеваний [1]. Определением качества препаратов и лекарственных средств занимается фармацевтический анализ. В зависимости от поставленных задач он включает различные формы контроля качества лекарств: (1) анализ готовых лекарственных форм и растительного лекарственного сырья, (2) обнаружение токсических веществ, примесей и продуктов разложения в субстанциях и т. п., (3) постадийный контроль производства лекарственных средств и определение их подлинности в аптечных условиях. В соответствии с требованиями Фармакопеи [2], для решения двух первых задач требуются точные (титриметрия и гравиметрия), высокочувствительные и селективные методы (спектрометрические, хроматографические, электрохимические, биологические). Третью задачу необходимо решать в максимально сжатые сроки, как правило, на местах, например, в аптеках или медицинских учреждениях. Постоянно возрастающее число производителей лекарственных препаратов, разработка и внедрение в фармацевтическую практику новых лекарственных средств, нарушение условий и сроков хранения продукции, увеличение количества поддельных препаратов приводит к необходимости проведения экспресс-анализа.
Особенности качественного химического экспресс-анализа лекарственных средств
При постадийном контроле производства, при определении подлинности лекарственных препаратов в аптеках важную роль играет время, затраченное на мониторинг. Экспресс-анализ основан на использовании простых методик при минимальных затратах времени, средств, препаратов и дополнительных реактивов. Применяемые методы должны обладать достаточной точностью, чувствительностью, селективностью при проведении анализа непосредственно в аптеке без изъятия лекарственной формы [3]. Качественный экспресс-анализ осуществляют химическими или физико-химическими методами, как правило, без предварительного отделения действующего вещества при условии, что вспомогательные субстанции и наполнители не мешают идентификации активного компонента. Традиционно идентификацию катионов и анионов проводят с помощью цветных химических реакций на фильтровальной бумаге, в фарфоровых чашках или на предметном стекле. При проверке подлинности препаратов, как правило, выбирают наиболее селективные (лучше, специфические) реакции, часто с образованием флуоресцирующих продуктов или малорастворимых соединений. Иногда качественный анализ выполняют капельным способом (пробирные реакции) с минимальным расходом реагентов (масса пробы – 1–10 мг, объем – 1–5 капель) [3, 4]. В аптечных условиях идентификацию лекарственных веществ в препаратах зачастую проводят микрокристаллоскопически по форме и цвету кристаллов продуктов взаимодействия компонентов с различными реактивами.
При экспресс-анализе мазей, паст, суппозиториев лекарственную форму предварительно обрабатывают подходящим органическим растворителем (чаще всего, спиртом, бензолом, эфиром или хлороформом) для растворения или отделения жировой основы. В ряде случаев лекарственное вещество извлекают растворами кислот или щелочей [5].
При проведении химического качественного анализа лекарств в экспресс-варианте возникают проблемы, связанные с недостаточной селективностью и чувствительностью используемых аналитических реакций. При анализе многокомпонентных лекарственных систем селективность капельных реакций на фильтровальной бумаге повышают за счет различия в скорости диффузии растворенных компонентов препарата. При этом подбирают реагент, образующий с лекарственными веществами смеси окрашенные кольцевые зоны (в зависимости от компонента эти области окрашены по-разному и находятся на разном расстоянии). При обработке цветных участков парами летучих веществ избирательность можно увеличить. Для проведения экспресс-анализа препаратов без предварительного разделения используют реагенты, дающие разные аналитические признаки с лекарственными компонентами: например, с одним веществом реактив образует малорастворимое соединение, а с другим – окрашенное [6]. Если идентификация без разделения невозможна, прибегают к мини-вариантам систематического качественного анализа по кислотно-основной схеме. Довольно часто используют разделение, основанное на различной растворимости лекарственных веществ в воде и некоторых органических растворителях (спирте, бензоле, хлороформе, ацетоне, эфире и т. п.). Однако во всех этих случаях провести экспресс-анализ оказывается весьма затруднительно, поскольку последовательное разделение веществ в смеси длительный и трудоемкий процесс. Для решения этой проблемы применяют физико-химические методы.
Особенности качественного экспресс-анализа лекарственных средств физико-химическими методами
Наиболее часто для контроля подлинности лекарств в условиях аптеки используют рефрактометрию, поляриметрию, флуориметрию и тонкослойную хроматографию [5–7]. Рефрактометрия – фармакопейный метод контроля подлинности жидких лекарственных субстанций и растворов, основанный на измерении показателя преломления [8, 9]. Как правило, при указанных условиях показатели преломления лежат в пределах от 1,3 до 1,7. Абсолютная погрешность измерения этой величины для лекарственных препаратов не должна превышать ±2 · 10–4. Поляриметрия – фармакопейный метод контроля чистоты оптически активных веществ для подтверждения подлинности лекарственных препаратов по величине угла оптического вращения плоскости поляризации при прохождении света через раствор аналита [10–12]. Оба метода хорошо подходят для фармацевтического экспресс-анализа различных аптечных препаратов (растворы для инъекций, глазные капли, порошки и т. п.) благодаря простоте техники выполнения, доступности, малым временным затратам и отсутствии необходимости использования больших масс/ объемов пробы. Очень часто в аптечных условиях рефрактометрию применяют для идентификации глюкозы [13]. Поляриметрию зачастую используют не только для оценки подлинности, но и чистоты оптически активных фармацевтических препаратов и субстанций. В качестве примера можно привести контроль степени загрязнения оптическими антиподами препарата Леветинола (леветирацетама) и L-карнитина методом поляриметрии [14]. Однако, оба метода обладают невысокой чувствительностью, поэтому оказываются неприменимыми для определения аналитов с содержанием менее 1%. Это обстоятельство затрудняет экспресс-анализ: во многих случаях для его проведения требуется растирать не менее 20 таблеток лекарственного препарата.
С целью повышения чувствительности идентификацию люминесцирующих в оптическом диапазоне лекарственных веществ проводят флуориметрически [15–19], облучая препарат ультрафиолетовым излучением. В самом простом варианте свечение можно наблюдать, используя УФ-тестер для проверки подлинности банкнот. При внутриаптечном контроле зачастую качественный анализ фармацевтических препаратов проводят по цвету свечения люминофора. Например, кристаллы кофеина и никотината, гиосциамина имеют фиолетовую окраску; папаверина, совкаина, иметина, барбамила, атропина, скополамина – голубую; кодеина, дротаверина, рибофлавина – желтую; резерпина, пиридамола – желто-зеленую [20]. Некоторые лекарственные средства не люминесцируют, но после проведения предварительной реакции с подходящим реагентом их можно определять по флуоресценции продукта-люминофора (например, реакция тетрабората натрия с бензоином; мефенаминовой кислоты с Ce(IV); фторида натрия в комплексе алюминия с морином (тушение люминесценции)). Например, некоторые стероиды (дезоксикортикостерон, кортикостерон, альдостерон и т. п.) обладают очень слабой собственной флуоресценцией, однако после обработки концентрированной серной или фосфорной кислотами наблюдается интенсивное свечение.
Для экспресс-идентификации диазолина, дикаина, димедрола, промедола, спазмолитина, эфедрина гидрохлорида в качестве вспомогательных реагентов для проведения люминесцентной реакции применяют сернокислые растворы дихромата калия, молибдата аммония, сульфата церия, хлорамина, нитрита натрия, нингидрина, ванадата аммония [20]. Для быстрого анализа настоек, экстрактов, отваров флуориметрию сочетают с хроматографическими методами. В этом случае предварительно проводят разделение компонентов на отдельные зоны методом планарной хроматографии (чаще всего, тонкослойной хроматографии с использованием в качестве неподвижной фазы оксида алюминия или силикагеля), которые впоследствии идентифицируют по окраске люминесцирующих зон в ультрафиолетовом свете. Таким образом проводят качественный экспресс-анализ гликозидов, сапонинов, алкалоидов и т. п. Тонкослойную хроматографию активно применяют при внутриаптечном анализе многокомпонентных лекарственных форм, отдельные зоны на пластинке обрабатывают подходящими селективными или специфическими реагентами и проводят идентификацию [6]. Одним из интересных примеров применения тонкослойной хроматографии для идентификации лекарственного вещества является определение в растительном сырье подофиллотоксина – средства с противовоспалительной, противовирусной и противоопухолевой активностью. В качестве подвижной фазы использовали смесь хлороформ – этанол (23 : 1). Проявителем служил 50%-ный раствор серной кислоты. Хроматографическую пластинку нагревали в сушильном шкафу в течение 10 мин при температуре 100 °C [21].
Примеры лекарственных веществ, обнаруживаемых традиционными физико-химическими методами, представлены в таблице.
Несмотря на преимущества вышеописанных методов для качественного экспресс-анализа лекарств, проблемы, связанные с их посредственными метрологическими характеристиками, остаются и по сей день. Поэтому традиционные методы постепенно вытесняются альтернативными, которые позволяют проводить быстрый контроль подлинности лекарственных средств с более высокими точностью, чувствительностью и селективностью.
Росздравнадзор планирует внедрение на территории Российской Федерации большого количества экспресс-методов в целях выявления и идентификации недоброкачественных и фальсифицированных лекарственных средств и фармацевтических субстанций. Экспресс-методы должны при значительном снижении затрат на проведение государственного контроля обеспечить увеличение числа контролируемых серий лекарственных средств [22].
Будущее качественного
экспресс-анализа лекарств за современными
разновидностями тест-методов
Наиболее подходящие варианты для экспресс-анализа лекарственных препаратов – это тест-методы, представляющие собой совокупность способов химического анализа для быстрого обнаружения или определения компонентов в образце с использованием простых приспособлений и методик. Тест-методы позволяют выполнять анализ «на месте» без дорогостоящего оборудования, с визуальной оценкой аналитического сигнала с помощью цветовых шкал. К преимуществам тест-методов следует отнести экспрессность, возможность проведения анализа в режиме реального времени персоналом без специальной подготовки, простоту, доступность и низкую стоимость [23]. В фармацевтическом анализе тест-системы используют для оценки показателей качества лекарственных средств: подлинности, белизны, цветности, а также последующего обнаружения и определения действующих веществ. Аналитический сигнал регистрируют либо визуально (по интенсивности окраски анализируемого раствора, носителя после пропускания через него исследуемой жидкости, по длине окрашенной или обесцвеченной зоны бумажной тест-полоски и т. п.), либо инструментально (флуориметрические, фотометрические, рефрактометрические методы) [6, 24, 25].
Тест-методы с визуальным фиксированием аналитического сигнала, как правило, относятся к предварительным испытаниям лекарственных препаратов на этапе качественного и полуколичественного анализа. С помощью тест-методов можно проводить быстрый скрининг для выявления фальсифицированных лекарственных средств и внутриаптечный контроль их качества.
Одним из примеров является тест-метод определения подлинности изониазида – действующего вещества противотуберкулезного препарата. Способ основан на образовании окрашенного комплекса изониазида (азотсодержащее органическое соединение) на твердом носителе – силикагеле, модифицированном солью меди [26]. В качестве носителей часто используют тест-пленки. В работе [27] для стрептоцида, аскорбиновой кислоты, новокаина применяют тест-пленки, иммобилизованные ванилином и n-диметиламинобензальдегидом, комплексами железа(III) с дипиридилом и фенантролином. Сочетание иммунохимических методов с тест-полосками позволило разработать чувствительную систему для экспрессного обнаружения анальгетика морфина имунохроматографическими тест-полосками [28].
Для быстрого контроля качества лекарств созданы блистерные капельно-таблетные тесты [29]. С блистера снимают защитную герметизирующую фольгу, наносят несколько капель раствора тест-смеси на таблетку и по окраске образующегося соединения судят о наличии нитрат-ионов. Тест-смесь состоит из силикагеля, паранитроанилина, динатриевой соли хромотроповой кислоты, виноградной кислоты, гидрокарбоната калия, порошкообразного цинка и безводной сахарозы. Новый экспресс-тест предназначен для обнаружения дипирона (метамизола натрия) [30]. Авторы работы адаптировали и усовершенствовали известный экспресс-тест идентификации уротропина для обнаружения дипирона. Тест основан на гидролитическом расщеплении аналита в присутствии серной кислоты с выделением формальдегида, который можно обнаружить по реакции с хромотроповой кислотой с образованием окрашенного продукта. Такой простой и недорогой тест-набор можно использовать для быстрой идентификации дипирона в аптеках, а также при проведении мобильного скрининга.
В качестве универсальной подложки для тест-систем на органические лекарственные вещества довольно часто используется индикаторная бумага. Созданы индикаторные бумаги с иммобилизованным нингидрином и п-диметиламинобензальдегидом для тест-обнаружения амоксициллина – полусинтетического аминопенициллина с широким спектром антибактериальной активности [31]. Предложенная тест-система может применяться для оценки подлинности амоксициллина в фармацевтических формах и лекарственных препаратах. Получены тест-средства на основе иммобилизованного реактива Фелинга для цефелексина – полусинтетического антибиотика, активного в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий [32]. Тест-система также представляет собой индикаторную бумагу, пропитанную раствором реагента, которая окрашивается в голубой цвет в присутствии цефелексина.
Визуальные тест-системы просты и доступны, подходят для качественного анализа лекарственных форм, содержащих одно действующее вещество. При анализе многокомпонентных фармацевтических препаратов возникает проблема низкой селективности метода. В последнее время активно развивается мультисенсорная цифровая цветометрия, которая основана на использовании нескольких аналитических реакций реагентов с обнаруживаемым или определяемым компонентом с образованием окрашенного продукта [33]. Под молекулярными сенсорами понимают вещества, изменяющие окраску при физико-химическом взаимодействии с аналитом. Предложен перспективный подход к идентификации и определению действующих веществ в лекарственных препаратах с помощью чипа на основе различных молекулярных сенсоров. При проведении нескольких (не более десятка) химических реакций с разными лекарственными веществами наблюдаются небольшие цветовые отличия отклика молекулярного сенсора, что позволяет компенсировать главный недостаток тест-методов – низкую селективность [34–36]. В качестве основы для чипа использовали прозрачные планшеты из полипропилена с плоским дном на 96 ячеек. В строки планшета вносили спиртовые растворы лекарственных веществ, в столбцы – растворы молекулярных сенсоров (метиловый оранжевый, красный очаровательный, сульфародамин Б и др.). Проводили оптическое сканирование образцов на офисном фотосканере или фотографировали с помощью смартфона, помещенного в специализированное устройство, и выполняли программное преобразование полученного изображения с использованием цветовой модели RGB. В случае разницы светлоты канала образца и интактного раствора, превышающего пороговое значение, данному параметру для вещества присваивали значение 1, в противном случае – 0. Согласно описанной методике, каждому исследуемому веществу присваивали 24‑битный код, который может быть преобразован в уникальный штрихкод, позволяющий идентифицировать препараты. Метод предлагается использовать для предварительного выявления недоброкачественных лекарственных средств (всего идентифицировано 44 препарата), экспресс-идентификации действующих веществ (в первую очередь, нестероидных противовоспалительных средств) в лекарственных препаратах, благодаря созданию уникального штрихкода [34–37].
Цифровой цветометрический анализ с использованием сенсоров позволяет получить большой объем информации об образце, но слишком большое число данных очень сложно интерпретировать и использовать для экспрессной оценки состава фармацевтического образца. Возможен вариант сокращения массива данных до бинарного штрихкода для его лучшей воспроизводимости и уникальности. Однако при формировании штрихкода не учитывается, что данные от разных сенсоров несут разную информационную нагрузку. Для сокращения размерности и уменьшения влияния уровня шума предложено применение хемометрических алгоритмов, в частности, способа главных компонент [37].
Для дискриминации лекарственных веществ при идентификации созданы цветометрические и флуориметрические сенсоры на основе карбоцианина [38]. Разработан простой и быстрый способ получения оптического отклика от широкого спектра низкомолекулярных органических соединений. Предложена цветометрическая и флуориметрическая система с использованием карбоцианиновых красителей. Реакционную смесь в 96‑луночном планшете фотографировали в видимом свете (цветометрия) и в ближней ИК-области при возбуждении красным светом (флуориметрия). Продемонстрирована возможность различения девяти лекарственных соединений с помощью метода главных компонентов: четырех цефалоспоринов (цефтриаксон, цефазолин, цефтазидим, цефотаксим), трех фенотиазинов (прометазин, промазин, хлорпромазин) и двух пенициллинов. бензилпенициллин, ампициллин) в водном растворе. Предлагаемый подход позволяет просто и быстро распознавать лекарственные вещества различной природы без спектрального оборудования.
Сегодня для оценки белизны порошков и таблетированных лекарственных средств Государственная фармакопея также предлагает использовать цифровую цветометрическую методику с применением офисного планшетного сканера или камеры смартфона [2, 39]. Метод подходит для контроля качества готовой фармацевтической продукции, экспресс-анализа в аптеках, на его основе могут быть изготовлены фармакопейные экспресс-тесты [40]. Например, соответствующие тесты проведены для водных растворов аминокислот, некоторых лекарственных препаратов (эуфиллин, ампициллин, доксициклин, анальгин, салициловая кислота и др.). Разработана методика обнаружения флавоноидов в таблетках, содержащих рутин, с помощью анализа цифровых изображений, полученных на сканере. Методика (исследование структуры и окраски таблеток) дает возможность идентифицировать таблетки с одним действующим веществом от разных производителей, предупреждать фальсификацию без химического анализа [41]. Аналогичный подход может быть применен для оценки цветности жидких лекарственных препаратов. Этот способ также рекомендован Государственной Фармакопеей [2]. Он устраняет субъективность визуальной оценки, ограничивающую использование классических тест-методов.
Для экспресс-анализа препаратов на основе флуоресцирующих лекарственных веществ можно использовать простое недорогое портативное устройство – калибратор мониторов [42, 43]. Прибор можно с успехом применять для быстрого и доступного анализа биологически-активных соединений, например сульфаниламидов – антибактериальных препаратов, широко используемых в медицине и ветеринарии [43].
Для оценки качества лекарственных препаратов в аналитическую практику активно внедряются экспресс-методы, основанные на использовании простых и доступных электрохимических сенсоров. Одним из примеров таких сенсоров является нанокомпозит f-MWCNTs-хитозан-Co. Предложенный датчик демонстрирует высокую селективность по отношению к парацетамолу, с его помощью можно идентифицировать парацетамол в препаратах [44]. Разработаны электрохимические сенсоры для диазепама, ибупрофена, омепразола, ацетаминофена на основе модифицированных углеродных нанотрубок [45–47]. Пока электрохимические датчики применяют, в основном, для определения действующих веществ в лекарствах, однако многие из предложенных систем можно использовать и для идентификации аналитов в фармацевтических объектах при отсутствии мешающего влияния со стороны электроактивных компонентов [45].
Заключение
Таким образом, сегодня и в ближайшей перспективе наблюдается тенденция к широкому распространению современных разновидностей тест-методов для экспресс-анализа лекарственных средств, выявления фальсифицированной фармацевтической продукции, внутриаптечному контролю качества препаратов. На данный момент эта группа методов еще недостаточно активно внедрена в фармацевтический анализ, но многочисленные научные исследования с апробацией на лекарственных средствах позволят в самом ближайшем будущем сделать различные варианты цветометрии одними из основных методов быстрого контроля подлинности лекарственных препаратов и мониторинга их качества.
Литература
Лекарственные средства. Малая медицинская энциклопедия. М.: Медицинская энциклопедия, 1991–1996.
Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. 2015.
Мельникова Н. Б., Жильцова О. Е., Большакова А. Е. Методики экспресс-анализа лекарственных средств, изготовляемых в аптеках. Учебное пособие. Нижний Новгород: Издательство «ПИМУ», 2018. 108 с.
Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. В двух частях. Ч. 1. Общая фармацевтическая химия. М.: Высшая школа, 1993. 432 с.
Ермилова Е. В., Кадырова Т. В., Дудко В. В. Анализ лекарственных средств аптечного и заводского производства. Учебное пособие. Томск: СибГМУ, 2010. 201 с.
Андреева Т. И., Терентьева С. В. Анализ лекарственных форм аптечного и заводского производства. Учебное пособие. Томск, 2001. 151 с.
Кулешова М. И., Гусева Л. Н., Сивицкая О. К. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. Пособие, второе издание, переработанное и дополненное. М.: Медицина. 1989. 288 с.
Дзидзоева М. И. Использование метода рефрактометрии в фармацевтическом анализе на примере раствора глюкозы. Тенденции развития науки и образования. 2023; 93(7): 84–86.
Касаткин И. А., Слепова О. А., Слепова Н. В. Применение рефрактометрии во внутриаптечном контроле качества лекарственных средств. Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. Пермь. 2021; 151–153.
Глазырина Ю. А., Сараева С. Ю., Козицына А. Н., Герасимова Е. Л., Матерн А. И. Оптические методы в фармацевтическом анализе: лабораторный практикум. Екатеринбург, 2015. 96 с.
Карлов В. А., Булычев А. Г. Определение оптической чистоты лекарственных средств методом поляриметрии. Молодой ученый. 2022; 21(416): 119–123.
Прохода Е. Ф., Голубицкий Г. Б., Воинов А. П., Иванов В. В., Корнеева Н. В. Аналитический контроль в акционерном обществе «ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА». Журнал аналитической химии. 2014; 69(10): 1119–1120.
Быконя Д. И., Исаева Р. Г., Кулешова Е. С. Анализ жидких лекарственных форм методом рефрактометрии, содержащих одно лекарственное вещество (на примере глюкозы). Инновация в современной науке. 2019; 140–142.
Болотникова А. А., Утемурадова К., Тишина Е. А. Поляриметрический метод в фармацевтическом анализе. Экология и здоровье человека. 2022; 7–12.
Зюзькова Ю. Г., Прокопьев В. Э., Удут В. В., Воробьева Л. Г., Каркищенко Н. Н. Возможности флуоресцентного (спектрального) экспресс-анализа твердых лекарственных форм. Биомедицина. 2012; 4: 38–44.
Рязанова А. П. Флуориметрическое определение фолиевой кислоты в лекарственных препаратах. Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2019; 9(2): 81.
Немихин В. В., Качин С. В., Кутяков В. А., Сагалаков С. А. Исследования спектроскопических свойств кодеина для его определения в лекарственных препаратах и биологических объектах методами люминесценции и спектрометрии диффузного отражения. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2019; 11: 126–130.
Горелик В. С., Пятышев А. Ю. Применение фотолюминесцентного анализа для контроля фармацевтических препаратов. Вестник МГТУ им. Н. Э. Баумана. Сер. Естественные науки. 2012; 2: 12–15.
Андреев А. И., Кокин С. М., Пауткина А. В., Харитонов Ю. Н. Люминесцентный анализ как один из инструментов спектрометрического контроля качества. Качество и жизнь. 2022; 1(33):46–51.
Илларионова Е. А., Сыроватский И. П. Метод флуориметрии. Применение в фармацевтическом анализе. Учебное пособие. Иркутск: ИГМУ, 2017. 41 с.
Мурадханов Р. Р., Мезенова Т. Д., Дмитриев А. Б., Коновалов Д. А.. Меликова Д. Н. Определение подофиллотоксина методом планарной хроматографии. Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. 2011; 66:428–230.
Косенко В. В. Деятельность Росздравнадзора по обеспечению качества лекарственных средств. Вестник Росздравнадзора. 2009; 3:4–13.
Черноусова О. В., Рудаков О. Б. Цифровые изображения в аналитической химии для количественного и качественного анализа. Химия, физика и механика материалов. 2019; 2(21):55–125.
Жерносек А. К., Аваряскина И. В. Использование тест-методов в фармацевтическом анализе (обзор литературы). Вестник фармации. 2009; 44(2): 102–107.
Кондаков С. Э., Мельников М. Я., Федоренко К. Г., Прокопцева О. С. Методологические подходы к созданию лекарственных препаратов. Быстрый скрининг с использованием универсальных биосенсоров на этапе разработки лекарственных средств. Российский химический журнал. 2010; 54(6):60–69.
Зрелова Л. В., Беляева Е. И., Марченко Д. Ю., Иванова Е. А., Санджиева Е. А., Дедов А. Г. Тест-методы определения изониазида. Сборник тезисов докладов VII Международной конференции Российского химического общества имени Д. И. Менделеева, 2015. С. 56.
Loginova L. P. Test-films for test-determinations on the base of reagents, immobilized gelatinous gel. Talanta. 2008; 77(2): 915–923.
Хан О. Ю., Гнып К. С., Еремин С. А. Экспрессное определение анальгетика морфина методом поляризационного флуоресцентного иммуноанализа и иммуннохроматографическими тест-полосками. Вестник медицинского стоматологического института. 2013; 27(4): 14–18.
Князев Д. А., Иванов М. М., Самохвалов С. Г., Золотов В. А., Маркина В. М., Князев В. Д. Блистерные капельно-таблетные тесты на нитраты и нитриты. Журнал аналитической химии. 2002; 57(1):85–92.
Pezza L., Tubino M., Melios C. B., Pezza L. R. Rapid spot test analysis for the detection of dipyrone in pharmaceutical preparations. Analytical Sciences. 2000; 16(3):313–315.
Маракаева А. В., Косырева И. В. Тест-определение амоксициллина в лекарственных препаратах. Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: химия, биология, экология. 2019; 19(2):146–151.
Тумская А. В., Косырева И. В. Экспресс-определение цефалексина. Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: химия, биология, экология. 2021; 21(3):260–266.
Моногарова О. В., Осколок К. В., Апяри В. В. Цветометрия в химическом анализе. Журнал аналитической химии. 2018; 73(11): 857–867.
Monogarova O. V., Chaplenko A. A., Oskolok K. V. Multisensory digital colorimetry to identify and determination of active substances in drugs. Sensors and Actuators, B: Chemical. 2019; 299.
Чапленко А. А., Моногарова О. В., Осколок К. В. Мультисенсорный цветометрический анализ препаратов дидрогестерона, троксерутина и адеметионина с использованием штрих-кодов. Фармация и фармакология. 2021; 9(1):64–72.
Моногарова О. В., Чапленко А. А., Осколок К. В. Идентификация и определение левомицетина в лекарственных препаратах методом мультисенсорной цифровой цветометрии. Вестник Московского университета. Серия 2: Химия. 2020; 60(1):3–10.
Чапленко А. А., Моногарова О. В., Осколок К. В. Идентификация нестероидных противовоспалительных средств методом цифровой цветометрии с применением способа главных компонент. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020; 9(1):55–59.
Shik A. V., Stepanova I. A., Doroshenko I. A., Podrugina T. A., Beklemishev M. K. Carbocyanine-based fluorescent and colorimetric sensor array for the discrimination of medicinal compounds. Chemosensors. 2022; 10(2): 88–103.
Амелин В. Г., Шаока З. А. Ч., Большаков Д. С., Третьяков А. В. Цифровая цветометрия индикаторных тест-систем с использованием смартфона и хемометрического анализа при определении хинолонов в лекарственных препаратах. Журнал прикладной спектроскопии. 2022; 89(1): 84–93.
Байдичева О. В., Рудакова Л. В., Рудаков О. Б. Применение цифровых технологий в цветных тестах биологически активных веществ. Бутлеровские сообщения. 2008; 13(2):50–61.
Бузук Г. Н., Кузьмичева Н. А. Цветометрический и денситометрический методы анализа в стандартизации таблеток «Аскорутин» и «Рутаскорбин». Вестник фармации. 2011; 3(53):12–18.
Gorbunova M. V., Safronova A. S., Vasileva A. A., Spitsyna K. S., Apyri V. V., Dmitrienko S. G. Sulfonamide drugs: Lost cost spectrofluorimetric determination using a computer monitor calibrator for detection. Talanta. 2023; 124383.
Горбунова М. В., Терентьев Т. А., Апяри В. В., Дмитриенко С. Г., Золотов Ю. А. Калибратор мониторов как альтернатива спектрофлуориметру. Определение хинина в напитках и лекарственных препаратах. Журнал аналитической химии. 2023; 78(3): 223–230.
Akhtera S., Basirulina W., Aliasa Y., Johanb M., Bagherid S., Shalauddinb M., Ladane M., Anuar M. Enhanced amperometric detection of paracetamol by immobilized cobalt ion on functionalized MWCNTs-Chitosan thin film. Analytical Biochemistry. 2018; 551:29–36.
Shaw L., Dennany L. Applications of electrochemical sensors: Forensic drug analysis. Current opinion in electrochemistry. 2017; 3:23–28.
Шумянцева В. В., Булко Т. В., Королева П. И. Методы анализа лекарственных препаратов. Biomedical Chemistry: Research and Methods. 2019; 2(4):1–7.
Rahimi-Nasrabadi M., Khoshroo A., Mazloum-Ardakani M. Electrochemical determination of diazepam in real samples based on fullerene-functionalized carbon nanotubes/ionic liquid nanocomposite. Sensors and Actuators, B: Chemical. 2017; 240:125–131.
References
Medicines. Small medical encyclopedia. M.: Medicinskaya Encyclopedia publ. 1991–1996. (in Russ.)
The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. XIII edition. 2015. (in Russ.)
Melnikova N. B., Zhiltsova O. E., Bolshakova A. E. Methods for express analysis of drugs manufactured in pharmacies. Tutorial. Nizhniy Novgorod: Izdatelstvo PIMU publ. 2018. 108 p. (in Russ.)
Belikov V. G. Pharmaceutical chemistry. In two parts. Part 1. General pharmaceutical chemistry. Moscow, Vysshaya shkola publ. 1993. 432 p. (in Russ.).
Ermilova E. V., Kadyrova T. V., Dudko V. V. Analysis of medicines of pharmacy and factory production. Tutorial. Tomsk, SibGMU. 2010. 201 p. (in Russ.).
Andreeva T. I., Terentieva S. V. Analysis of dosage forms of pharmacy and factory production. Tutorial. Tomsk. 2001. 151 p. (in Russ.).
Kuleshova M. I., Guseva L. N., Sivitskaya O. K. Analysis of dosage forms manufactured in pharmacies. Manual, second edition, revised and enlarged. Moscow, Medicina publ. 1989. 288 p. (in Russ.).
Dzidzoeva M. I. The use of the refractometry method in pharmaceutical analysis using the example of a glucose solution. Tendencii razvitiya nauki i obrazovaniya = Trends in the development of science and education. 2023; 93(7): 84–86. (in Russ.).
Kasatkin I. A., Slepova O. A., Slepova N. V. The use of refractometry in intra-pharmacy quality control of medicines. Vestnik Permskoj gosudarstvennoj farmacevticheskoj akademii = Bulletin of the Perm State Pharmaceutical Academy. Perm’. 2021; 151–153. (in Russ.).
Glazyrina Yu. A., Saraeva S. Yu., Kozitsyna A. N., Gerasimova E. L., Matern A. I. Optical methods in pharmaceutical analysis: laboratory workshop. Ekaterinburg. 2015. 96 p. (in Russ.)
Karlov V. A., Bulychev A. G. Determination of the optical purity of drugs by polarimetry. Molodoj uchyonyj = Young scientist. 2022; 21(416): 119–123. (in Russ.).
Prokhoda E. F., Golubitskiy G. B., Voinov A. P., Ivanov V. V., Korneeva N. V. Analytical control in the joint-stock company “PHARMSTANDART-LEKSREDSTVA”. Journal of Analytical Chemistry. 2014; 69(10): 1119–1120. (in Russ.).
Bykonya D. I., Isaeva R. G., Kuleshova E. S. Analysis of liquid dosage forms containing one medicinal substance (using glucose as an example) by refractometry. Innovatsiya v sovremennoi nauke = Innovation in modern science. 2019; 140–142. (in Russ.).
Bolotnikova A. A., Utemuradova K., Tishina E. A. Polarimetric method in pharmaceutical analysis. Ekologiya i zdorov’e cheloveka = Ecology and human health. 2022; 7–12. (in Russ.).
Zyuzkova Yu. G., Prokopiev V. E., Udut V. V., Borobieva L. G., Karkishchenko N. N. Possibilities of fluorescent (spectral) express analysis of solid dosage forms. Biomedicina = Biomedicine. 2012; 4: 38–44. (in Russ.).
Ryazanova A. P. Fluorimetric determination of folic acid in drugs. Byulleten’ medicinskikh internet-konferencii = Bulletin of medical internet conferences. 2019; 9(2): 81. (in Russ.).
Nemikhin V. V., Kachin S. V., Kutyakov V. A., Sagalakov S. A. Studies of the spectroscopic properties of codeine for its determination in drugs and biological objects by luminescence and diffuse reflection spectrometry methods. International Journal of Applied and Basic Research. 2019; 11: 126–130. (in Russ.).
Gorelik V. S., Pyatyshev A. Yu. Application of photoluminescent analysis for the control of pharmaceuticals. Vestnik MGTU im. N. E. Baumana. Ser. Estestvennye nauki = Bulletin of N. E. Bauman MSTU. Ser. Natural Sciences. 2012; 2: 12–15. (in Russ.).
Andreev A. I., Kokin S. M., Pautkina A. V., Kharitonov Yu. N. Luminescent analysis as one of the tools of spectrometric quality control. Kachestvo i zhizn’ = Quality and life. 2022; 1(33):46–51. (in Russ.).
Illarionova E. A., Syrovatskiy I. P. Fluorimetry method. Application in pharmaceutical analysis. Tutorial. Irkutsk, IGMU publ. 2017. 41 p. (in Russ.).
Muradkhanov R. R., Mezenova T. D., Dmitriev A. B., Konovalov D. A., Melikova D. N. Determination of podophyllotoxin by planar chromatography. Razrabotka, issledovanie i marketing novoi farmacevticheskoi produktsii = Development, research and marketing of new pharmaceutical products. 2011; 66:428–230. (in Russ.).
Kosenko V. V. Activities of Roszdravnadzor to ensure the quality of drugs. Vestnik Roszdravnadzora = Bulletin of Roszdravnadzor. 2009; 3:4–13. (in Russ..)
Chernousova O. V., Rudakov O. B. Digital imaging in analytical chemistry for quantitative and qualitative analysis. Khimiya, fizika i mekhanika materialov = Chemistry, physics and mechanics of materials. 2019; 2(21):55–125. (in Russ.).
Zhernosek A. K., Avaryaskina I. V. Use of test methods in pharmaceutical analysis (literature review). Vestnik farmacii = Bulletin of Pharmacy. 2009; 44(2): 102–107. (in Russ.).
Kondakov S. E., Melnikov M. Ya., Fedorenko K. G., Prokoptseva O. S. Methodological approaches to the creation of drugs. Rapid screening using universal biosensors at the stage of drug development. Rossiyskii khimicheskii zhurnal = Russian Chemical Journal. 2010; 54(6):60–69. (in Russ.).
Zrelova L. V., Belyaeva E. I., Marchenko D. Yu., Ivanova E. A., Sandzhieva E. A., Dedov A. G. Test methods for the determination of isoniazid. Sbornik tezisov dokladov VII Mezhdunarodnoi konferenstii Rossiyskogo khimicheskogo obshchestva imeni D. I. Mendeleeva, 2015. P. 56. (in Russ.).
Loginova L. P. Test-films for test-determinations on the base of reagents, immobilized gelatinous gel. Talanta. 2008; 77(2): 915–923.
Khan O. Yu., Gnyp K. S., Eremin S. A. Rapid determination of the analgesic morphine by polarization fluorescent immunoassay and immunochromatographic test strips. Vestnik medicinskogo stomatologicheskogo institute = Bulletin of the Medical Dental Institute. 2013; 27(4): 14–18. (in Russ.).
Knyazev D. A., Ivanov M. M., Samokhvalov S. G., Zolotov V. A., Markina V. M., Knyazev V. D. Blister drip-tablet tests for nitrates and nitrites. Journal of Analytical Chemistry. 2002; 57(1):85–92. (in Russ.).
Pezza L., Tubino M., Melios C. B., Pezza L. R. Rapid spot test analysis for the detection of dipyrone in pharmaceutical preparations. Analytical Sciences. 2000; 16(3):313–315.
Marakaeva A. V., Kosyreva I. V. Test determination of amoxicillin in drugs. Izvestiya Saratovskogo universiteta. Novaya seriya. Seriya: khimiya, biologiya, ekologiya = News of the Saratov University. New episode. Series: chemistry, biology, ecology. 2019; 19(2):146–151. (in Russ.).
Tumskaya A. V., Kosyreva I. V. Express determination of cephalexin. Izvestiya Saratovskogo universiteta. Novaya seriya. Seriya: khimiya, biologiya, ekologiya = News of the Saratov University. New episode. Series: chemistry, biology, ecology. 2021; 21(3):260–266. (in Russ.).
Monogarova O. V., Oskolok K. V., Apyari V. V. Colorimetry in chemical analysis. Journal of Analytical Chemistry. 2018; 73(11): 857–867. (in Russ.).
Monogarova O. V., Chaplenko A. A., Oskolok K. V. Multisensory digital colorimetry to identify and determination of active substances in drugs. Sensors and Actuators, B: Chemical. 2019; 299.
Chaplenko A. A., Monogarova O. V., Oskolok K. V. Multisensor colorimetric analysis of dydrogesterone, troxerutin and ademethionine preparations using barcodes. Farmaciya i farmakologiya = Pharmacy and pharmacology. 2021; 9(1):64–72. (in Russ.).
Monogarova O. V., Chaplenko A. A., Oskolok K. V. Identification and determination of chloramphenicol in medicinal products by multisensor digital colorimetry. Vestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 2: Khimiya = Moscow University Chemistry Bulletin. Series 2: Chemistry. 2020; 60(1):3–10. (in Russ.).
Chaplenko A. A., Monogarova O. V., Oskolok K. V. Identification of non-steroidal anti-inflammatory drugs by digital colorimetry using the method of principal components. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Development and registration of medicines. 2020; 9(1):55–59. (in Russ.).
Shik A. V., Stepanova I. A., Doroshenko I. A., Podrugina T. A., Beklemishev M. K. Carbocyanine-based fluorescent and colorimetric sensor array for the discrimination of medicinal compounds. Chemosensors. 2022; 10(2): 88–103.
Amelin V. G., Shaoka Z. A. Ch., Bolshakov D. S., Tretyakov A. V. Digital colorimetry of indicator test systems using a smartphone and chemometric analysis in the determination of quinolones in drugs. Journal of Applied Spectroscopy. 2022; 89(1): 84–93. (in Russ.).
Baydicheva O. V., Rudakova L. V., Rudakov O. B. Application of digital technologies in color tests of biologically active substances. Butlerovskie soobshcheniya = Butlerov messages. 2008; 13(2):50–61. (in Russ.).
Buzuk G. N., Kuzmicheva N. A. Colorimetric and densitometric methods of analysis in the standardization of Ascorutin and Rutascorbin tablets. Vestnik farmacii – Bulletin of Pharmacy. 2011; 3(53):12–18. (in Russ.).
Gorbunova M. V., Safronova A. S., Vasileva A. A., Spitsyna K. S., Apyri V. V., Dmitrienko S. G. Sulfonamide drugs: Lost cost spectrofluorimetric determination using a computer monitor calibrator for detection. Talanta. 2023; 124383.
Gorbunova M. V., Terntev T. A., Apyari V. V., Dmitrienko S. G., Zolotov Yu. A. Monitor calibrator as an alternative to spectrofluorimeter: determination of quinine in beverages and medicinal preparations. Journal of Analytical Chemistry. 2023; 78(3): 223–230. (in Russ.).
Akhtera S., Basirulina W., Aliasa Y., Johanb M., Bagherid S., Shalauddinb M., Ladane M., Anuar M. Enhanced amperometric detection of paracetamol by immobilized cobalt ion on functionalized MWCNTs-Chitosan thin film. Analytical Biochemistry. 2018; 551:29–36.
Shaw L., Dennany L. Applications of electrochemical sensors: Forensic drug analysis. Current opinion in electrochemistry. 2017; 3:23–28.
Shumyantseva V. V., Bulko T. V., Koroleva P. I. Methods for the analysis of drugs. Biomedical Chemistry: Research and Methods. 2019; 2(4):1–7.
Rahimi-Nasrabadi M., Khoshroo A., Mazloum-Ardakani M. Electrochemical determination of diazepam in real samples based on fullerene-functionalized carbon nanotubes/ionic liquid nanocomposite. Sensors and Actuators, B: Chemical. 2017; 240:125–131.
Статья поступила в редакцию 05.05.2023
Принята к публикации 13.06.2023
экспресс-анализа лекарственных средств: настоящее и будущее
О. В. Моногарова, к. х. н.
Представлен краткий обзор методов, используемых в фармации для качественного экспресс-анализа лекарственных препаратов. Систематизированы методы идентификации действующих веществ в аптечных условиях. Проведено сравнение аналитических возможностей методов, указаны их преимущества и ограничения. Отмечены перспективы развития тест-методов для контроля подлинности лекарственных средств. Особое внимание уделено различным вариантам цветометрии, которые в будущем могут стать одними из основных методов быстрого контроля подлинности лекарственных препаратов и мониторинга их качества.
Ключевые слова: экспресс-анализ, контроль подлинности, тест-методы, лекарственное средство, фармация
Введение
Лекарственное средство (препарат) – вещество или смесь веществ синтетического или природного происхождения в виде определенной лекарственной формы (таблетки, капсулы, растворы, мази и т. п.), применяемые для профилактики, диагностики и лечения заболеваний [1]. Определением качества препаратов и лекарственных средств занимается фармацевтический анализ. В зависимости от поставленных задач он включает различные формы контроля качества лекарств: (1) анализ готовых лекарственных форм и растительного лекарственного сырья, (2) обнаружение токсических веществ, примесей и продуктов разложения в субстанциях и т. п., (3) постадийный контроль производства лекарственных средств и определение их подлинности в аптечных условиях. В соответствии с требованиями Фармакопеи [2], для решения двух первых задач требуются точные (титриметрия и гравиметрия), высокочувствительные и селективные методы (спектрометрические, хроматографические, электрохимические, биологические). Третью задачу необходимо решать в максимально сжатые сроки, как правило, на местах, например, в аптеках или медицинских учреждениях. Постоянно возрастающее число производителей лекарственных препаратов, разработка и внедрение в фармацевтическую практику новых лекарственных средств, нарушение условий и сроков хранения продукции, увеличение количества поддельных препаратов приводит к необходимости проведения экспресс-анализа.
Особенности качественного химического экспресс-анализа лекарственных средств
При постадийном контроле производства, при определении подлинности лекарственных препаратов в аптеках важную роль играет время, затраченное на мониторинг. Экспресс-анализ основан на использовании простых методик при минимальных затратах времени, средств, препаратов и дополнительных реактивов. Применяемые методы должны обладать достаточной точностью, чувствительностью, селективностью при проведении анализа непосредственно в аптеке без изъятия лекарственной формы [3]. Качественный экспресс-анализ осуществляют химическими или физико-химическими методами, как правило, без предварительного отделения действующего вещества при условии, что вспомогательные субстанции и наполнители не мешают идентификации активного компонента. Традиционно идентификацию катионов и анионов проводят с помощью цветных химических реакций на фильтровальной бумаге, в фарфоровых чашках или на предметном стекле. При проверке подлинности препаратов, как правило, выбирают наиболее селективные (лучше, специфические) реакции, часто с образованием флуоресцирующих продуктов или малорастворимых соединений. Иногда качественный анализ выполняют капельным способом (пробирные реакции) с минимальным расходом реагентов (масса пробы – 1–10 мг, объем – 1–5 капель) [3, 4]. В аптечных условиях идентификацию лекарственных веществ в препаратах зачастую проводят микрокристаллоскопически по форме и цвету кристаллов продуктов взаимодействия компонентов с различными реактивами.
При экспресс-анализе мазей, паст, суппозиториев лекарственную форму предварительно обрабатывают подходящим органическим растворителем (чаще всего, спиртом, бензолом, эфиром или хлороформом) для растворения или отделения жировой основы. В ряде случаев лекарственное вещество извлекают растворами кислот или щелочей [5].
При проведении химического качественного анализа лекарств в экспресс-варианте возникают проблемы, связанные с недостаточной селективностью и чувствительностью используемых аналитических реакций. При анализе многокомпонентных лекарственных систем селективность капельных реакций на фильтровальной бумаге повышают за счет различия в скорости диффузии растворенных компонентов препарата. При этом подбирают реагент, образующий с лекарственными веществами смеси окрашенные кольцевые зоны (в зависимости от компонента эти области окрашены по-разному и находятся на разном расстоянии). При обработке цветных участков парами летучих веществ избирательность можно увеличить. Для проведения экспресс-анализа препаратов без предварительного разделения используют реагенты, дающие разные аналитические признаки с лекарственными компонентами: например, с одним веществом реактив образует малорастворимое соединение, а с другим – окрашенное [6]. Если идентификация без разделения невозможна, прибегают к мини-вариантам систематического качественного анализа по кислотно-основной схеме. Довольно часто используют разделение, основанное на различной растворимости лекарственных веществ в воде и некоторых органических растворителях (спирте, бензоле, хлороформе, ацетоне, эфире и т. п.). Однако во всех этих случаях провести экспресс-анализ оказывается весьма затруднительно, поскольку последовательное разделение веществ в смеси длительный и трудоемкий процесс. Для решения этой проблемы применяют физико-химические методы.
Особенности качественного экспресс-анализа лекарственных средств физико-химическими методами
Наиболее часто для контроля подлинности лекарств в условиях аптеки используют рефрактометрию, поляриметрию, флуориметрию и тонкослойную хроматографию [5–7]. Рефрактометрия – фармакопейный метод контроля подлинности жидких лекарственных субстанций и растворов, основанный на измерении показателя преломления [8, 9]. Как правило, при указанных условиях показатели преломления лежат в пределах от 1,3 до 1,7. Абсолютная погрешность измерения этой величины для лекарственных препаратов не должна превышать ±2 · 10–4. Поляриметрия – фармакопейный метод контроля чистоты оптически активных веществ для подтверждения подлинности лекарственных препаратов по величине угла оптического вращения плоскости поляризации при прохождении света через раствор аналита [10–12]. Оба метода хорошо подходят для фармацевтического экспресс-анализа различных аптечных препаратов (растворы для инъекций, глазные капли, порошки и т. п.) благодаря простоте техники выполнения, доступности, малым временным затратам и отсутствии необходимости использования больших масс/ объемов пробы. Очень часто в аптечных условиях рефрактометрию применяют для идентификации глюкозы [13]. Поляриметрию зачастую используют не только для оценки подлинности, но и чистоты оптически активных фармацевтических препаратов и субстанций. В качестве примера можно привести контроль степени загрязнения оптическими антиподами препарата Леветинола (леветирацетама) и L-карнитина методом поляриметрии [14]. Однако, оба метода обладают невысокой чувствительностью, поэтому оказываются неприменимыми для определения аналитов с содержанием менее 1%. Это обстоятельство затрудняет экспресс-анализ: во многих случаях для его проведения требуется растирать не менее 20 таблеток лекарственного препарата.
С целью повышения чувствительности идентификацию люминесцирующих в оптическом диапазоне лекарственных веществ проводят флуориметрически [15–19], облучая препарат ультрафиолетовым излучением. В самом простом варианте свечение можно наблюдать, используя УФ-тестер для проверки подлинности банкнот. При внутриаптечном контроле зачастую качественный анализ фармацевтических препаратов проводят по цвету свечения люминофора. Например, кристаллы кофеина и никотината, гиосциамина имеют фиолетовую окраску; папаверина, совкаина, иметина, барбамила, атропина, скополамина – голубую; кодеина, дротаверина, рибофлавина – желтую; резерпина, пиридамола – желто-зеленую [20]. Некоторые лекарственные средства не люминесцируют, но после проведения предварительной реакции с подходящим реагентом их можно определять по флуоресценции продукта-люминофора (например, реакция тетрабората натрия с бензоином; мефенаминовой кислоты с Ce(IV); фторида натрия в комплексе алюминия с морином (тушение люминесценции)). Например, некоторые стероиды (дезоксикортикостерон, кортикостерон, альдостерон и т. п.) обладают очень слабой собственной флуоресценцией, однако после обработки концентрированной серной или фосфорной кислотами наблюдается интенсивное свечение.
Для экспресс-идентификации диазолина, дикаина, димедрола, промедола, спазмолитина, эфедрина гидрохлорида в качестве вспомогательных реагентов для проведения люминесцентной реакции применяют сернокислые растворы дихромата калия, молибдата аммония, сульфата церия, хлорамина, нитрита натрия, нингидрина, ванадата аммония [20]. Для быстрого анализа настоек, экстрактов, отваров флуориметрию сочетают с хроматографическими методами. В этом случае предварительно проводят разделение компонентов на отдельные зоны методом планарной хроматографии (чаще всего, тонкослойной хроматографии с использованием в качестве неподвижной фазы оксида алюминия или силикагеля), которые впоследствии идентифицируют по окраске люминесцирующих зон в ультрафиолетовом свете. Таким образом проводят качественный экспресс-анализ гликозидов, сапонинов, алкалоидов и т. п. Тонкослойную хроматографию активно применяют при внутриаптечном анализе многокомпонентных лекарственных форм, отдельные зоны на пластинке обрабатывают подходящими селективными или специфическими реагентами и проводят идентификацию [6]. Одним из интересных примеров применения тонкослойной хроматографии для идентификации лекарственного вещества является определение в растительном сырье подофиллотоксина – средства с противовоспалительной, противовирусной и противоопухолевой активностью. В качестве подвижной фазы использовали смесь хлороформ – этанол (23 : 1). Проявителем служил 50%-ный раствор серной кислоты. Хроматографическую пластинку нагревали в сушильном шкафу в течение 10 мин при температуре 100 °C [21].
Примеры лекарственных веществ, обнаруживаемых традиционными физико-химическими методами, представлены в таблице.
Несмотря на преимущества вышеописанных методов для качественного экспресс-анализа лекарств, проблемы, связанные с их посредственными метрологическими характеристиками, остаются и по сей день. Поэтому традиционные методы постепенно вытесняются альтернативными, которые позволяют проводить быстрый контроль подлинности лекарственных средств с более высокими точностью, чувствительностью и селективностью.
Росздравнадзор планирует внедрение на территории Российской Федерации большого количества экспресс-методов в целях выявления и идентификации недоброкачественных и фальсифицированных лекарственных средств и фармацевтических субстанций. Экспресс-методы должны при значительном снижении затрат на проведение государственного контроля обеспечить увеличение числа контролируемых серий лекарственных средств [22].
Будущее качественного
экспресс-анализа лекарств за современными
разновидностями тест-методов
Наиболее подходящие варианты для экспресс-анализа лекарственных препаратов – это тест-методы, представляющие собой совокупность способов химического анализа для быстрого обнаружения или определения компонентов в образце с использованием простых приспособлений и методик. Тест-методы позволяют выполнять анализ «на месте» без дорогостоящего оборудования, с визуальной оценкой аналитического сигнала с помощью цветовых шкал. К преимуществам тест-методов следует отнести экспрессность, возможность проведения анализа в режиме реального времени персоналом без специальной подготовки, простоту, доступность и низкую стоимость [23]. В фармацевтическом анализе тест-системы используют для оценки показателей качества лекарственных средств: подлинности, белизны, цветности, а также последующего обнаружения и определения действующих веществ. Аналитический сигнал регистрируют либо визуально (по интенсивности окраски анализируемого раствора, носителя после пропускания через него исследуемой жидкости, по длине окрашенной или обесцвеченной зоны бумажной тест-полоски и т. п.), либо инструментально (флуориметрические, фотометрические, рефрактометрические методы) [6, 24, 25].
Тест-методы с визуальным фиксированием аналитического сигнала, как правило, относятся к предварительным испытаниям лекарственных препаратов на этапе качественного и полуколичественного анализа. С помощью тест-методов можно проводить быстрый скрининг для выявления фальсифицированных лекарственных средств и внутриаптечный контроль их качества.
Одним из примеров является тест-метод определения подлинности изониазида – действующего вещества противотуберкулезного препарата. Способ основан на образовании окрашенного комплекса изониазида (азотсодержащее органическое соединение) на твердом носителе – силикагеле, модифицированном солью меди [26]. В качестве носителей часто используют тест-пленки. В работе [27] для стрептоцида, аскорбиновой кислоты, новокаина применяют тест-пленки, иммобилизованные ванилином и n-диметиламинобензальдегидом, комплексами железа(III) с дипиридилом и фенантролином. Сочетание иммунохимических методов с тест-полосками позволило разработать чувствительную систему для экспрессного обнаружения анальгетика морфина имунохроматографическими тест-полосками [28].
Для быстрого контроля качества лекарств созданы блистерные капельно-таблетные тесты [29]. С блистера снимают защитную герметизирующую фольгу, наносят несколько капель раствора тест-смеси на таблетку и по окраске образующегося соединения судят о наличии нитрат-ионов. Тест-смесь состоит из силикагеля, паранитроанилина, динатриевой соли хромотроповой кислоты, виноградной кислоты, гидрокарбоната калия, порошкообразного цинка и безводной сахарозы. Новый экспресс-тест предназначен для обнаружения дипирона (метамизола натрия) [30]. Авторы работы адаптировали и усовершенствовали известный экспресс-тест идентификации уротропина для обнаружения дипирона. Тест основан на гидролитическом расщеплении аналита в присутствии серной кислоты с выделением формальдегида, который можно обнаружить по реакции с хромотроповой кислотой с образованием окрашенного продукта. Такой простой и недорогой тест-набор можно использовать для быстрой идентификации дипирона в аптеках, а также при проведении мобильного скрининга.
В качестве универсальной подложки для тест-систем на органические лекарственные вещества довольно часто используется индикаторная бумага. Созданы индикаторные бумаги с иммобилизованным нингидрином и п-диметиламинобензальдегидом для тест-обнаружения амоксициллина – полусинтетического аминопенициллина с широким спектром антибактериальной активности [31]. Предложенная тест-система может применяться для оценки подлинности амоксициллина в фармацевтических формах и лекарственных препаратах. Получены тест-средства на основе иммобилизованного реактива Фелинга для цефелексина – полусинтетического антибиотика, активного в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий [32]. Тест-система также представляет собой индикаторную бумагу, пропитанную раствором реагента, которая окрашивается в голубой цвет в присутствии цефелексина.
Визуальные тест-системы просты и доступны, подходят для качественного анализа лекарственных форм, содержащих одно действующее вещество. При анализе многокомпонентных фармацевтических препаратов возникает проблема низкой селективности метода. В последнее время активно развивается мультисенсорная цифровая цветометрия, которая основана на использовании нескольких аналитических реакций реагентов с обнаруживаемым или определяемым компонентом с образованием окрашенного продукта [33]. Под молекулярными сенсорами понимают вещества, изменяющие окраску при физико-химическом взаимодействии с аналитом. Предложен перспективный подход к идентификации и определению действующих веществ в лекарственных препаратах с помощью чипа на основе различных молекулярных сенсоров. При проведении нескольких (не более десятка) химических реакций с разными лекарственными веществами наблюдаются небольшие цветовые отличия отклика молекулярного сенсора, что позволяет компенсировать главный недостаток тест-методов – низкую селективность [34–36]. В качестве основы для чипа использовали прозрачные планшеты из полипропилена с плоским дном на 96 ячеек. В строки планшета вносили спиртовые растворы лекарственных веществ, в столбцы – растворы молекулярных сенсоров (метиловый оранжевый, красный очаровательный, сульфародамин Б и др.). Проводили оптическое сканирование образцов на офисном фотосканере или фотографировали с помощью смартфона, помещенного в специализированное устройство, и выполняли программное преобразование полученного изображения с использованием цветовой модели RGB. В случае разницы светлоты канала образца и интактного раствора, превышающего пороговое значение, данному параметру для вещества присваивали значение 1, в противном случае – 0. Согласно описанной методике, каждому исследуемому веществу присваивали 24‑битный код, который может быть преобразован в уникальный штрихкод, позволяющий идентифицировать препараты. Метод предлагается использовать для предварительного выявления недоброкачественных лекарственных средств (всего идентифицировано 44 препарата), экспресс-идентификации действующих веществ (в первую очередь, нестероидных противовоспалительных средств) в лекарственных препаратах, благодаря созданию уникального штрихкода [34–37].
Цифровой цветометрический анализ с использованием сенсоров позволяет получить большой объем информации об образце, но слишком большое число данных очень сложно интерпретировать и использовать для экспрессной оценки состава фармацевтического образца. Возможен вариант сокращения массива данных до бинарного штрихкода для его лучшей воспроизводимости и уникальности. Однако при формировании штрихкода не учитывается, что данные от разных сенсоров несут разную информационную нагрузку. Для сокращения размерности и уменьшения влияния уровня шума предложено применение хемометрических алгоритмов, в частности, способа главных компонент [37].
Для дискриминации лекарственных веществ при идентификации созданы цветометрические и флуориметрические сенсоры на основе карбоцианина [38]. Разработан простой и быстрый способ получения оптического отклика от широкого спектра низкомолекулярных органических соединений. Предложена цветометрическая и флуориметрическая система с использованием карбоцианиновых красителей. Реакционную смесь в 96‑луночном планшете фотографировали в видимом свете (цветометрия) и в ближней ИК-области при возбуждении красным светом (флуориметрия). Продемонстрирована возможность различения девяти лекарственных соединений с помощью метода главных компонентов: четырех цефалоспоринов (цефтриаксон, цефазолин, цефтазидим, цефотаксим), трех фенотиазинов (прометазин, промазин, хлорпромазин) и двух пенициллинов. бензилпенициллин, ампициллин) в водном растворе. Предлагаемый подход позволяет просто и быстро распознавать лекарственные вещества различной природы без спектрального оборудования.
Сегодня для оценки белизны порошков и таблетированных лекарственных средств Государственная фармакопея также предлагает использовать цифровую цветометрическую методику с применением офисного планшетного сканера или камеры смартфона [2, 39]. Метод подходит для контроля качества готовой фармацевтической продукции, экспресс-анализа в аптеках, на его основе могут быть изготовлены фармакопейные экспресс-тесты [40]. Например, соответствующие тесты проведены для водных растворов аминокислот, некоторых лекарственных препаратов (эуфиллин, ампициллин, доксициклин, анальгин, салициловая кислота и др.). Разработана методика обнаружения флавоноидов в таблетках, содержащих рутин, с помощью анализа цифровых изображений, полученных на сканере. Методика (исследование структуры и окраски таблеток) дает возможность идентифицировать таблетки с одним действующим веществом от разных производителей, предупреждать фальсификацию без химического анализа [41]. Аналогичный подход может быть применен для оценки цветности жидких лекарственных препаратов. Этот способ также рекомендован Государственной Фармакопеей [2]. Он устраняет субъективность визуальной оценки, ограничивающую использование классических тест-методов.
Для экспресс-анализа препаратов на основе флуоресцирующих лекарственных веществ можно использовать простое недорогое портативное устройство – калибратор мониторов [42, 43]. Прибор можно с успехом применять для быстрого и доступного анализа биологически-активных соединений, например сульфаниламидов – антибактериальных препаратов, широко используемых в медицине и ветеринарии [43].
Для оценки качества лекарственных препаратов в аналитическую практику активно внедряются экспресс-методы, основанные на использовании простых и доступных электрохимических сенсоров. Одним из примеров таких сенсоров является нанокомпозит f-MWCNTs-хитозан-Co. Предложенный датчик демонстрирует высокую селективность по отношению к парацетамолу, с его помощью можно идентифицировать парацетамол в препаратах [44]. Разработаны электрохимические сенсоры для диазепама, ибупрофена, омепразола, ацетаминофена на основе модифицированных углеродных нанотрубок [45–47]. Пока электрохимические датчики применяют, в основном, для определения действующих веществ в лекарствах, однако многие из предложенных систем можно использовать и для идентификации аналитов в фармацевтических объектах при отсутствии мешающего влияния со стороны электроактивных компонентов [45].
Заключение
Таким образом, сегодня и в ближайшей перспективе наблюдается тенденция к широкому распространению современных разновидностей тест-методов для экспресс-анализа лекарственных средств, выявления фальсифицированной фармацевтической продукции, внутриаптечному контролю качества препаратов. На данный момент эта группа методов еще недостаточно активно внедрена в фармацевтический анализ, но многочисленные научные исследования с апробацией на лекарственных средствах позволят в самом ближайшем будущем сделать различные варианты цветометрии одними из основных методов быстрого контроля подлинности лекарственных препаратов и мониторинга их качества.
Литература
Лекарственные средства. Малая медицинская энциклопедия. М.: Медицинская энциклопедия, 1991–1996.
Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. 2015.
Мельникова Н. Б., Жильцова О. Е., Большакова А. Е. Методики экспресс-анализа лекарственных средств, изготовляемых в аптеках. Учебное пособие. Нижний Новгород: Издательство «ПИМУ», 2018. 108 с.
Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. В двух частях. Ч. 1. Общая фармацевтическая химия. М.: Высшая школа, 1993. 432 с.
Ермилова Е. В., Кадырова Т. В., Дудко В. В. Анализ лекарственных средств аптечного и заводского производства. Учебное пособие. Томск: СибГМУ, 2010. 201 с.
Андреева Т. И., Терентьева С. В. Анализ лекарственных форм аптечного и заводского производства. Учебное пособие. Томск, 2001. 151 с.
Кулешова М. И., Гусева Л. Н., Сивицкая О. К. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. Пособие, второе издание, переработанное и дополненное. М.: Медицина. 1989. 288 с.
Дзидзоева М. И. Использование метода рефрактометрии в фармацевтическом анализе на примере раствора глюкозы. Тенденции развития науки и образования. 2023; 93(7): 84–86.
Касаткин И. А., Слепова О. А., Слепова Н. В. Применение рефрактометрии во внутриаптечном контроле качества лекарственных средств. Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. Пермь. 2021; 151–153.
Глазырина Ю. А., Сараева С. Ю., Козицына А. Н., Герасимова Е. Л., Матерн А. И. Оптические методы в фармацевтическом анализе: лабораторный практикум. Екатеринбург, 2015. 96 с.
Карлов В. А., Булычев А. Г. Определение оптической чистоты лекарственных средств методом поляриметрии. Молодой ученый. 2022; 21(416): 119–123.
Прохода Е. Ф., Голубицкий Г. Б., Воинов А. П., Иванов В. В., Корнеева Н. В. Аналитический контроль в акционерном обществе «ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА». Журнал аналитической химии. 2014; 69(10): 1119–1120.
Быконя Д. И., Исаева Р. Г., Кулешова Е. С. Анализ жидких лекарственных форм методом рефрактометрии, содержащих одно лекарственное вещество (на примере глюкозы). Инновация в современной науке. 2019; 140–142.
Болотникова А. А., Утемурадова К., Тишина Е. А. Поляриметрический метод в фармацевтическом анализе. Экология и здоровье человека. 2022; 7–12.
Зюзькова Ю. Г., Прокопьев В. Э., Удут В. В., Воробьева Л. Г., Каркищенко Н. Н. Возможности флуоресцентного (спектрального) экспресс-анализа твердых лекарственных форм. Биомедицина. 2012; 4: 38–44.
Рязанова А. П. Флуориметрическое определение фолиевой кислоты в лекарственных препаратах. Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2019; 9(2): 81.
Немихин В. В., Качин С. В., Кутяков В. А., Сагалаков С. А. Исследования спектроскопических свойств кодеина для его определения в лекарственных препаратах и биологических объектах методами люминесценции и спектрометрии диффузного отражения. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2019; 11: 126–130.
Горелик В. С., Пятышев А. Ю. Применение фотолюминесцентного анализа для контроля фармацевтических препаратов. Вестник МГТУ им. Н. Э. Баумана. Сер. Естественные науки. 2012; 2: 12–15.
Андреев А. И., Кокин С. М., Пауткина А. В., Харитонов Ю. Н. Люминесцентный анализ как один из инструментов спектрометрического контроля качества. Качество и жизнь. 2022; 1(33):46–51.
Илларионова Е. А., Сыроватский И. П. Метод флуориметрии. Применение в фармацевтическом анализе. Учебное пособие. Иркутск: ИГМУ, 2017. 41 с.
Мурадханов Р. Р., Мезенова Т. Д., Дмитриев А. Б., Коновалов Д. А.. Меликова Д. Н. Определение подофиллотоксина методом планарной хроматографии. Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. 2011; 66:428–230.
Косенко В. В. Деятельность Росздравнадзора по обеспечению качества лекарственных средств. Вестник Росздравнадзора. 2009; 3:4–13.
Черноусова О. В., Рудаков О. Б. Цифровые изображения в аналитической химии для количественного и качественного анализа. Химия, физика и механика материалов. 2019; 2(21):55–125.
Жерносек А. К., Аваряскина И. В. Использование тест-методов в фармацевтическом анализе (обзор литературы). Вестник фармации. 2009; 44(2): 102–107.
Кондаков С. Э., Мельников М. Я., Федоренко К. Г., Прокопцева О. С. Методологические подходы к созданию лекарственных препаратов. Быстрый скрининг с использованием универсальных биосенсоров на этапе разработки лекарственных средств. Российский химический журнал. 2010; 54(6):60–69.
Зрелова Л. В., Беляева Е. И., Марченко Д. Ю., Иванова Е. А., Санджиева Е. А., Дедов А. Г. Тест-методы определения изониазида. Сборник тезисов докладов VII Международной конференции Российского химического общества имени Д. И. Менделеева, 2015. С. 56.
Loginova L. P. Test-films for test-determinations on the base of reagents, immobilized gelatinous gel. Talanta. 2008; 77(2): 915–923.
Хан О. Ю., Гнып К. С., Еремин С. А. Экспрессное определение анальгетика морфина методом поляризационного флуоресцентного иммуноанализа и иммуннохроматографическими тест-полосками. Вестник медицинского стоматологического института. 2013; 27(4): 14–18.
Князев Д. А., Иванов М. М., Самохвалов С. Г., Золотов В. А., Маркина В. М., Князев В. Д. Блистерные капельно-таблетные тесты на нитраты и нитриты. Журнал аналитической химии. 2002; 57(1):85–92.
Pezza L., Tubino M., Melios C. B., Pezza L. R. Rapid spot test analysis for the detection of dipyrone in pharmaceutical preparations. Analytical Sciences. 2000; 16(3):313–315.
Маракаева А. В., Косырева И. В. Тест-определение амоксициллина в лекарственных препаратах. Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: химия, биология, экология. 2019; 19(2):146–151.
Тумская А. В., Косырева И. В. Экспресс-определение цефалексина. Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: химия, биология, экология. 2021; 21(3):260–266.
Моногарова О. В., Осколок К. В., Апяри В. В. Цветометрия в химическом анализе. Журнал аналитической химии. 2018; 73(11): 857–867.
Monogarova O. V., Chaplenko A. A., Oskolok K. V. Multisensory digital colorimetry to identify and determination of active substances in drugs. Sensors and Actuators, B: Chemical. 2019; 299.
Чапленко А. А., Моногарова О. В., Осколок К. В. Мультисенсорный цветометрический анализ препаратов дидрогестерона, троксерутина и адеметионина с использованием штрих-кодов. Фармация и фармакология. 2021; 9(1):64–72.
Моногарова О. В., Чапленко А. А., Осколок К. В. Идентификация и определение левомицетина в лекарственных препаратах методом мультисенсорной цифровой цветометрии. Вестник Московского университета. Серия 2: Химия. 2020; 60(1):3–10.
Чапленко А. А., Моногарова О. В., Осколок К. В. Идентификация нестероидных противовоспалительных средств методом цифровой цветометрии с применением способа главных компонент. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020; 9(1):55–59.
Shik A. V., Stepanova I. A., Doroshenko I. A., Podrugina T. A., Beklemishev M. K. Carbocyanine-based fluorescent and colorimetric sensor array for the discrimination of medicinal compounds. Chemosensors. 2022; 10(2): 88–103.
Амелин В. Г., Шаока З. А. Ч., Большаков Д. С., Третьяков А. В. Цифровая цветометрия индикаторных тест-систем с использованием смартфона и хемометрического анализа при определении хинолонов в лекарственных препаратах. Журнал прикладной спектроскопии. 2022; 89(1): 84–93.
Байдичева О. В., Рудакова Л. В., Рудаков О. Б. Применение цифровых технологий в цветных тестах биологически активных веществ. Бутлеровские сообщения. 2008; 13(2):50–61.
Бузук Г. Н., Кузьмичева Н. А. Цветометрический и денситометрический методы анализа в стандартизации таблеток «Аскорутин» и «Рутаскорбин». Вестник фармации. 2011; 3(53):12–18.
Gorbunova M. V., Safronova A. S., Vasileva A. A., Spitsyna K. S., Apyri V. V., Dmitrienko S. G. Sulfonamide drugs: Lost cost spectrofluorimetric determination using a computer monitor calibrator for detection. Talanta. 2023; 124383.
Горбунова М. В., Терентьев Т. А., Апяри В. В., Дмитриенко С. Г., Золотов Ю. А. Калибратор мониторов как альтернатива спектрофлуориметру. Определение хинина в напитках и лекарственных препаратах. Журнал аналитической химии. 2023; 78(3): 223–230.
Akhtera S., Basirulina W., Aliasa Y., Johanb M., Bagherid S., Shalauddinb M., Ladane M., Anuar M. Enhanced amperometric detection of paracetamol by immobilized cobalt ion on functionalized MWCNTs-Chitosan thin film. Analytical Biochemistry. 2018; 551:29–36.
Shaw L., Dennany L. Applications of electrochemical sensors: Forensic drug analysis. Current opinion in electrochemistry. 2017; 3:23–28.
Шумянцева В. В., Булко Т. В., Королева П. И. Методы анализа лекарственных препаратов. Biomedical Chemistry: Research and Methods. 2019; 2(4):1–7.
Rahimi-Nasrabadi M., Khoshroo A., Mazloum-Ardakani M. Electrochemical determination of diazepam in real samples based on fullerene-functionalized carbon nanotubes/ionic liquid nanocomposite. Sensors and Actuators, B: Chemical. 2017; 240:125–131.
References
Medicines. Small medical encyclopedia. M.: Medicinskaya Encyclopedia publ. 1991–1996. (in Russ.)
The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. XIII edition. 2015. (in Russ.)
Melnikova N. B., Zhiltsova O. E., Bolshakova A. E. Methods for express analysis of drugs manufactured in pharmacies. Tutorial. Nizhniy Novgorod: Izdatelstvo PIMU publ. 2018. 108 p. (in Russ.)
Belikov V. G. Pharmaceutical chemistry. In two parts. Part 1. General pharmaceutical chemistry. Moscow, Vysshaya shkola publ. 1993. 432 p. (in Russ.).
Ermilova E. V., Kadyrova T. V., Dudko V. V. Analysis of medicines of pharmacy and factory production. Tutorial. Tomsk, SibGMU. 2010. 201 p. (in Russ.).
Andreeva T. I., Terentieva S. V. Analysis of dosage forms of pharmacy and factory production. Tutorial. Tomsk. 2001. 151 p. (in Russ.).
Kuleshova M. I., Guseva L. N., Sivitskaya O. K. Analysis of dosage forms manufactured in pharmacies. Manual, second edition, revised and enlarged. Moscow, Medicina publ. 1989. 288 p. (in Russ.).
Dzidzoeva M. I. The use of the refractometry method in pharmaceutical analysis using the example of a glucose solution. Tendencii razvitiya nauki i obrazovaniya = Trends in the development of science and education. 2023; 93(7): 84–86. (in Russ.).
Kasatkin I. A., Slepova O. A., Slepova N. V. The use of refractometry in intra-pharmacy quality control of medicines. Vestnik Permskoj gosudarstvennoj farmacevticheskoj akademii = Bulletin of the Perm State Pharmaceutical Academy. Perm’. 2021; 151–153. (in Russ.).
Glazyrina Yu. A., Saraeva S. Yu., Kozitsyna A. N., Gerasimova E. L., Matern A. I. Optical methods in pharmaceutical analysis: laboratory workshop. Ekaterinburg. 2015. 96 p. (in Russ.)
Karlov V. A., Bulychev A. G. Determination of the optical purity of drugs by polarimetry. Molodoj uchyonyj = Young scientist. 2022; 21(416): 119–123. (in Russ.).
Prokhoda E. F., Golubitskiy G. B., Voinov A. P., Ivanov V. V., Korneeva N. V. Analytical control in the joint-stock company “PHARMSTANDART-LEKSREDSTVA”. Journal of Analytical Chemistry. 2014; 69(10): 1119–1120. (in Russ.).
Bykonya D. I., Isaeva R. G., Kuleshova E. S. Analysis of liquid dosage forms containing one medicinal substance (using glucose as an example) by refractometry. Innovatsiya v sovremennoi nauke = Innovation in modern science. 2019; 140–142. (in Russ.).
Bolotnikova A. A., Utemuradova K., Tishina E. A. Polarimetric method in pharmaceutical analysis. Ekologiya i zdorov’e cheloveka = Ecology and human health. 2022; 7–12. (in Russ.).
Zyuzkova Yu. G., Prokopiev V. E., Udut V. V., Borobieva L. G., Karkishchenko N. N. Possibilities of fluorescent (spectral) express analysis of solid dosage forms. Biomedicina = Biomedicine. 2012; 4: 38–44. (in Russ.).
Ryazanova A. P. Fluorimetric determination of folic acid in drugs. Byulleten’ medicinskikh internet-konferencii = Bulletin of medical internet conferences. 2019; 9(2): 81. (in Russ.).
Nemikhin V. V., Kachin S. V., Kutyakov V. A., Sagalakov S. A. Studies of the spectroscopic properties of codeine for its determination in drugs and biological objects by luminescence and diffuse reflection spectrometry methods. International Journal of Applied and Basic Research. 2019; 11: 126–130. (in Russ.).
Gorelik V. S., Pyatyshev A. Yu. Application of photoluminescent analysis for the control of pharmaceuticals. Vestnik MGTU im. N. E. Baumana. Ser. Estestvennye nauki = Bulletin of N. E. Bauman MSTU. Ser. Natural Sciences. 2012; 2: 12–15. (in Russ.).
Andreev A. I., Kokin S. M., Pautkina A. V., Kharitonov Yu. N. Luminescent analysis as one of the tools of spectrometric quality control. Kachestvo i zhizn’ = Quality and life. 2022; 1(33):46–51. (in Russ.).
Illarionova E. A., Syrovatskiy I. P. Fluorimetry method. Application in pharmaceutical analysis. Tutorial. Irkutsk, IGMU publ. 2017. 41 p. (in Russ.).
Muradkhanov R. R., Mezenova T. D., Dmitriev A. B., Konovalov D. A., Melikova D. N. Determination of podophyllotoxin by planar chromatography. Razrabotka, issledovanie i marketing novoi farmacevticheskoi produktsii = Development, research and marketing of new pharmaceutical products. 2011; 66:428–230. (in Russ.).
Kosenko V. V. Activities of Roszdravnadzor to ensure the quality of drugs. Vestnik Roszdravnadzora = Bulletin of Roszdravnadzor. 2009; 3:4–13. (in Russ..)
Chernousova O. V., Rudakov O. B. Digital imaging in analytical chemistry for quantitative and qualitative analysis. Khimiya, fizika i mekhanika materialov = Chemistry, physics and mechanics of materials. 2019; 2(21):55–125. (in Russ.).
Zhernosek A. K., Avaryaskina I. V. Use of test methods in pharmaceutical analysis (literature review). Vestnik farmacii = Bulletin of Pharmacy. 2009; 44(2): 102–107. (in Russ.).
Kondakov S. E., Melnikov M. Ya., Fedorenko K. G., Prokoptseva O. S. Methodological approaches to the creation of drugs. Rapid screening using universal biosensors at the stage of drug development. Rossiyskii khimicheskii zhurnal = Russian Chemical Journal. 2010; 54(6):60–69. (in Russ.).
Zrelova L. V., Belyaeva E. I., Marchenko D. Yu., Ivanova E. A., Sandzhieva E. A., Dedov A. G. Test methods for the determination of isoniazid. Sbornik tezisov dokladov VII Mezhdunarodnoi konferenstii Rossiyskogo khimicheskogo obshchestva imeni D. I. Mendeleeva, 2015. P. 56. (in Russ.).
Loginova L. P. Test-films for test-determinations on the base of reagents, immobilized gelatinous gel. Talanta. 2008; 77(2): 915–923.
Khan O. Yu., Gnyp K. S., Eremin S. A. Rapid determination of the analgesic morphine by polarization fluorescent immunoassay and immunochromatographic test strips. Vestnik medicinskogo stomatologicheskogo institute = Bulletin of the Medical Dental Institute. 2013; 27(4): 14–18. (in Russ.).
Knyazev D. A., Ivanov M. M., Samokhvalov S. G., Zolotov V. A., Markina V. M., Knyazev V. D. Blister drip-tablet tests for nitrates and nitrites. Journal of Analytical Chemistry. 2002; 57(1):85–92. (in Russ.).
Pezza L., Tubino M., Melios C. B., Pezza L. R. Rapid spot test analysis for the detection of dipyrone in pharmaceutical preparations. Analytical Sciences. 2000; 16(3):313–315.
Marakaeva A. V., Kosyreva I. V. Test determination of amoxicillin in drugs. Izvestiya Saratovskogo universiteta. Novaya seriya. Seriya: khimiya, biologiya, ekologiya = News of the Saratov University. New episode. Series: chemistry, biology, ecology. 2019; 19(2):146–151. (in Russ.).
Tumskaya A. V., Kosyreva I. V. Express determination of cephalexin. Izvestiya Saratovskogo universiteta. Novaya seriya. Seriya: khimiya, biologiya, ekologiya = News of the Saratov University. New episode. Series: chemistry, biology, ecology. 2021; 21(3):260–266. (in Russ.).
Monogarova O. V., Oskolok K. V., Apyari V. V. Colorimetry in chemical analysis. Journal of Analytical Chemistry. 2018; 73(11): 857–867. (in Russ.).
Monogarova O. V., Chaplenko A. A., Oskolok K. V. Multisensory digital colorimetry to identify and determination of active substances in drugs. Sensors and Actuators, B: Chemical. 2019; 299.
Chaplenko A. A., Monogarova O. V., Oskolok K. V. Multisensor colorimetric analysis of dydrogesterone, troxerutin and ademethionine preparations using barcodes. Farmaciya i farmakologiya = Pharmacy and pharmacology. 2021; 9(1):64–72. (in Russ.).
Monogarova O. V., Chaplenko A. A., Oskolok K. V. Identification and determination of chloramphenicol in medicinal products by multisensor digital colorimetry. Vestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 2: Khimiya = Moscow University Chemistry Bulletin. Series 2: Chemistry. 2020; 60(1):3–10. (in Russ.).
Chaplenko A. A., Monogarova O. V., Oskolok K. V. Identification of non-steroidal anti-inflammatory drugs by digital colorimetry using the method of principal components. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Development and registration of medicines. 2020; 9(1):55–59. (in Russ.).
Shik A. V., Stepanova I. A., Doroshenko I. A., Podrugina T. A., Beklemishev M. K. Carbocyanine-based fluorescent and colorimetric sensor array for the discrimination of medicinal compounds. Chemosensors. 2022; 10(2): 88–103.
Amelin V. G., Shaoka Z. A. Ch., Bolshakov D. S., Tretyakov A. V. Digital colorimetry of indicator test systems using a smartphone and chemometric analysis in the determination of quinolones in drugs. Journal of Applied Spectroscopy. 2022; 89(1): 84–93. (in Russ.).
Baydicheva O. V., Rudakova L. V., Rudakov O. B. Application of digital technologies in color tests of biologically active substances. Butlerovskie soobshcheniya = Butlerov messages. 2008; 13(2):50–61. (in Russ.).
Buzuk G. N., Kuzmicheva N. A. Colorimetric and densitometric methods of analysis in the standardization of Ascorutin and Rutascorbin tablets. Vestnik farmacii – Bulletin of Pharmacy. 2011; 3(53):12–18. (in Russ.).
Gorbunova M. V., Safronova A. S., Vasileva A. A., Spitsyna K. S., Apyri V. V., Dmitrienko S. G. Sulfonamide drugs: Lost cost spectrofluorimetric determination using a computer monitor calibrator for detection. Talanta. 2023; 124383.
Gorbunova M. V., Terntev T. A., Apyari V. V., Dmitrienko S. G., Zolotov Yu. A. Monitor calibrator as an alternative to spectrofluorimeter: determination of quinine in beverages and medicinal preparations. Journal of Analytical Chemistry. 2023; 78(3): 223–230. (in Russ.).
Akhtera S., Basirulina W., Aliasa Y., Johanb M., Bagherid S., Shalauddinb M., Ladane M., Anuar M. Enhanced amperometric detection of paracetamol by immobilized cobalt ion on functionalized MWCNTs-Chitosan thin film. Analytical Biochemistry. 2018; 551:29–36.
Shaw L., Dennany L. Applications of electrochemical sensors: Forensic drug analysis. Current opinion in electrochemistry. 2017; 3:23–28.
Shumyantseva V. V., Bulko T. V., Koroleva P. I. Methods for the analysis of drugs. Biomedical Chemistry: Research and Methods. 2019; 2(4):1–7.
Rahimi-Nasrabadi M., Khoshroo A., Mazloum-Ardakani M. Electrochemical determination of diazepam in real samples based on fullerene-functionalized carbon nanotubes/ionic liquid nanocomposite. Sensors and Actuators, B: Chemical. 2017; 240:125–131.
Статья поступила в редакцию 05.05.2023
Принята к публикации 13.06.2023
Отзывы читателей
